Витамин D в терапии остеоартрита: новые возможности и перспективы
Остеоартрит (ОА) является дегенеративно-воспалительным заболеванием синовиальных суставов, приводящим к утрате их функции. При ОА поражаются все структуры суставов, включая субхондральную кость, суставной хрящ, мышцы и связки, что требует мультимодальных подходов к терапии, которая должна обеспечить адекватное воздействие на все ткани, участвующие в развитии и прогрессировании заболевания. В статье приводится анализ результатов исследований, посвященных применению витамина D и его активных метаболитов в терапии ОА. Длительный прием высоких доз витамина D приводит к уменьшению интенсивности боли и функционального дефицита у пациентов с ОА. Витамин D и его активные метаболиты восполняют дефицит колекальциферола и тем самым снижают интенсивность синовиального воспаления при ОА, в максимальных дозировках демонстрируют хондропротективный эффект путем ингибирования апоптоза хондроцитов, на ранних стадиях препятствуют неадаптивному ремоделированию субхондральной кости. В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения масляного и водного растворов витамина D. Водные растворы характеризуются более высокой биодоступностью витамина D, чем масляные. Результаты фундаментальных и рандомизированных клинических исследований позволяют сделать вывод о целесообразности включения витамина D в комплексную терапию ОА. Важно включать витамин D в комплексную терапию на ранних стадиях заболевания.
Ключевые слова: остеоартрит, колекальциферол, витамин D, воспаление, хрящ, субхондральная кость, боль, водный раствор, ДэТриФерол.
Для цитирования: Кабалык М.А. Витамин D в терапии остеоартрита: новые возможности и перспективы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(11(II)):54-58.
M.A. Kabalyk
Pacific State Medical University, Vladivostok
Osteoarthritis (OA) is a degenerative inflammatory disease of the synovial joints, leading to their function loss. OA affects all joint structures, including subchondral bone, articular cartilage, muscles and ligaments, which requires multimodal approaches to therapy, providing adequate impact on all tissues involved in the disease development and progression. The article analyzes the study results on vitamin D use and its active metabolites in OA therapy. Long-term administration of vitamin D high doses leads to a decrease in pain intensity and functional deficiency in patients with OA. Vitamin D and its active metabolites compensate for the cholecalciferol deficiency and thereby reduce the synovial inflammation intensity in OA, in maximum dosages demonstrate chondroprotective effect by inhibiting chondrocytes apoptosis, in the early stages prevent maladaptive subchondral bone remodeling. The article discusses the effectiveness and safety of the use of oil and aqueous solutions of vitamin D. Aqueous solutions are characterized by higher vitamin D bioavailability than in oil. The fundamental and randomized clinical study results suggest the feasibility of including vitamin D in the complex therapy of OA. It is important to include vitamin D in complex therapy during the disease onset.
Keywords: osteoarthritis, cholecalciferol, vitamin D, inflammation, cartilage, subchondral bone, pain, aqueous solution, D-3 Ferol.
For citation: Kabalyk M.A. Vitamin D in osteoarthritis therapy: new opportunities and prospects. RMJ. Medical Review. 2019;11(II)54:–58.
В статье приводится анализ результатов исследований, посвященных применению витамина D и его активных метаболитов в терапии остеоартрита
Введение
Остеоартрит (ОА) является широко распространенным дегенеративно-воспалительным заболеванием синовиальных суставов, развивающимся вследствие клеточного стресса и неадаптивных процессов регенерации, приводя к утрате функции и необходимости тотального эндопротезирования пораженных суставов. Актуальность проблемы ОА подчеркивается широкой распространенностью данного заболевания среди населения Российской Федерации, неуклонным ростом числа больных. Так, за период с 1997 по 2017 г. рост общей заболеваемости ОА составил 260% [1]. Не менее важной остается проблема эффективного консервативного лечения ОА. Существующие подходы, которые включают применение препаратов с замедленными структурно-модифицирующими эффектами, нестероидных противовоспалительных препаратов, внутрисуставных кортикостероидов и гиалуроната натрия, являются по большей части паллиативными.
При ОА поражаются все структуры суставов, включая субхондральную кость, суставной хрящ, мышцы и связки. Эта важная особенность требует мультимодальных подходов к терапии, которая должна обеспечить адекватное терапевтическое воздействие на все ткани, участвующие в развитии и прогрессировании заболевания. В связи с этим в последние годы активно обсуждается возможность использования в комплексной терапии ОА препаратов витамина D (колекальциферола). Актуальность этой дискуссии поддерживается многогранными остеопротективными и плейотропными эффектами колекальциферола и его активных метаболитов [2]. С другой стороны, важным представляется значительный дефицит витамина D у населения Российской Федерации, усиливающийся с возрастом. Так, у лиц молодого возраста сывороточная концентрация колекальциферола составляет в среднем 31,7 пг/мл, в пожилом и старческом возрасте этот показатель снижается до 24,9 и 20,7 пг/мл соответственно [3].
Цель данной работы — критический анализ результатов исследований эффективности и безопасности применения витамина D в терапии ОА.
Витамин D и остеоартрит
Эффективность препарата для лечения ОА принято оценивать с точки зрения влияния на ключевые клинические параметры — боль и дисфункцию суставов, а также патогенетического влияния на основных участников патогенеза заболевания — суставной хрящ, субхондральную кость и околосуставные ткани.
Боль и дисфункция суставов
В крупном метаанализе, включившим 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с 3436 пациентами, имевшими хронический болевой синдром, было показано анальгетическое действие продолжительного приема витамина D (≥4 нед.), а именно значимое снижение (в среднем 0,7, 95% доверительный интервал [ДИ]: -1,26; -0,14) боли, по сравнению с приемом плацебо [4]. По данным выполненного Gao et al. (2017) метаанализа 4 РКИ (1136 пациентов с гонартрозом), применение витамина D в суточной дозе свыше 2000 ME приводит к существенному уменьшению боли и функциональной дисфункции коленных суставов [5]. В обоих исследованиях подчеркиваются хорошая переносимость и низкое число нежелательных реакций, сопоставимых с действием плацебо. С другой стороны, возникает вопрос об оптимальном дозировании колекальциферола. Проведенные исследования показали эффективность витамина D в достижении его целевых сывороточных концентраций вне зависимости от дозировки, однако влияние на боль и функциональный дефицит оказывали более высокие дозы препарата.
Имеются убедительные доказательства эффективности длительного приема витамина D при ОА. В частности, показано, что уменьшение боли отмечается после 12 мес. лечения [6]. Таким образом, имеются достаточные основания полагать, что длительное применение высоких доз витамина D способно оказывать выраженное симптоматическое действие и быть полезным в комплексной терапии ОА.
Мышечная дистрофия
При ОА формируется саркопенический фенотип мышечной дистрофии, который непосредственно связан с рентгенологической стадией [5, 7]. Очевидно, что утрата массы мышечной ткани вызвана низкой мобильностью больных ОА. Мышечная дистрофия при этом обусловлена дисфункцией актина и миозина, активацией протеолитических ферментов, апоптозом миоцитов, диффузной пролиферацией соединительной ткани [7]. Исследование биоптатов мышечной ткани у больных с поздними стадиями ОА показало прочную связь низких уровней витамина D с высокой интенсивностью деградации мышечных убиквитин-протеосом — ключевого участника саркопении [6, 7].
Heidari B. et al. (2016) убедительно показали, что восполнение дефицита витамина D у больных с IV стадией ОА приводит к существенному увеличению силы четырехглавой мышцы бедра и сочетается со значительным снижением уровня боли и функционального дефицита [8]. Аналогичные результаты получены в отношении метаболита колекальциферола альфакальцидола, который ингибирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]) тканевых макрофагов, обеспечивая тем самым увеличение мышечной силы [9]. Поскольку мышечная дисфункция занимает важное место в патофизиологии остеоартрита, применение колекальциферола и его активных метаболитов может быть полезным с точки зрения сохранения мышечной массы и силы.
Воспаление
Системное и тканевое воспаление играет существенную роль в развитии и прогрессировании ОА. Известно, что изменение фенотипа хондроцитов при ОА ассоциировано с активацией внутриклеточных сигнальных путей, факторов транскрипции и экспрессией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и др.), что приводит в итоге к деградации межклеточного матрикса суставного хряща [2]. Askari A. et al. (2016) в сравнительном исследовании, включавшем 131 пациента с ОА и 262 добровольцев, установили, что низкий уровень витамина D ассоциирован с высокими сывороточными концентрациями ИЛ-17A [10].
Ключевое значение в поддержании воспаления имеет синовиальная оболочка, макрофаги и лимфоциты которой способны экспрессировать высокие концентрации медиаторов воспаления. В исследованиях in vitro показано, что добавление к культуре синовиоцитов активного метаболита витамина D приводит к существенному снижению экспрессии ИЛ-6, интерферона-γ, фактора роста фибробластов и эндотелия сосудов, сопоставимому с влиянием дексаметазона. При этом отмечено отсроченное сохранение противовоспалительного эффекта активного метаболита витамина D [11]. Активный метаболит колекальциферола альфакальцидол в дозе 0,5 мкг в течение 3 мес. увеличивал соотношение CD4+/CD8+-лимфоцитов и уменьшал соотношение ИЛ-6/ИЛ-10, что свидетельствует о системном влиянии данного препарата на клеточный и гуморальный иммунитет [12].
Приведенные данные убедительно показывают, что низкие уровни витамина D непосредственно связаны с активацией гуморальных факторов врожденного иммунитета у больных ОА, а восполнение дефицита колекальциферола приводит к снижению интенсивности синовиального воспаления.
Суставной хрящ
Уменьшение объема суставного хряща принято считать одним из ключевых факторов патогенеза ОА. Снижение механических свойств вследствие изменения биохимического пейзажа хряща за счет снижения концентрации глюкозаминогликанов и обезвоживания межклеточного матрикса ассоциировано с уровнем боли и функционального дефицита. Факторами прогрессирования структурных изменений в суставах при этом являются механический, оксидативный, микрокристаллический стрессовые векторы, которые оказывают непосредственное влияние на фенотип хондроцитов, состояние межклеточного матрикса, трофические паттерны, неоваскуляризацию и иннервацию хряща [13, 14]. Указанные факторы реализуются через молекулярные паттерны воспаления и активацию матриксных металлопротеиназ, что приводит к деградации суставного хряща [15, 16].
Первое сообщение о влиянии витамина D на метаболизм хряща было сделано Z. Schwartz et al. в 1989 г. Авторы показали, что колекальциферол модулирует синтез внеклеточного матрикса суставного хряща, активирует синтез коллагена и мембранные АТФазы хондроцитов [17]. В последующем было установлено, что 25-дигидроксивитамин D3 активирует синтез сульфатированного глюкозаминогликана внеклеточного матрикса хряща, ингибирует активность матриксных металлопротеиназ, апоптоз за счет переноса ионов кальция, активации фосфолипазы D, увеличения продукции лизофосфатидиновой кислоты [18]. Внутрисуставная инъекция витамина D после травмы коленного сустава стимулирует регенерацию суставного хряща, предотвращает развитие ОА [19]. С другой стороны, в исследовании VIDEO лечение витамином D в суточной дозе 800 МЕ у больных с поздними стадиями ОА не сопровождалось значимым увеличением хрящевой массы [20].
Имеются достоверные данные о положительном влиянии колекальциферола на биохимию суставного хряща, регуляцию процессов апоптоза и воспаления. Следует отметить, что добавление витамина D в комплексную терапию ОА должно быть осуществлено как можно раньше и в максимально переносимых дозах.
Субхондральная кость
Собственная пластинка субхондральной кости имеет важное значение в осуществлении локомоторных, биохимических и трофических функций синовиальных суставов. Она обеспечивает амортизационную функцию, экспрессирует факторы роста суставного хряща, обеспечивает диффузию питательных веществ в базальные отделы хрящевой пластинки [21]. Ряд авторов подчеркивают первостепенную роль субхондральной кости в развитии ОА. Так, наиболее ранние изменения при ОА наблюдаются именно в собственной пластинке субхондральной кости, в то время как хрящ не имеет морфологических изменений [22]. Ремоделирование подлежащей кости проходит ряд последовательных стадий: истончение, кистообразную пристройку, неадаптивную репарацию с формированием грубоволокнистого кальцинированного соединительнотканного (остеоподобного) матрикса [23]. При этом субхондральная кость утрачивает свои фундаментальные функции, что оказывает прямое негативное влияние на суставной хрящ. В частности, имеется тесная прямая связь между изменениями в подлежащей кости и деградацией хрящевой пластинки сустава [24].
Известно, что высокие дозы витамина D активируют остеоцитарную дифференцировку и функциональную активность остеобластов субхондральной кости, что знаменуется повышением экспрессии остеокальцина, препятствует резорбции кости [25, 26]. В исследовании Rotterdam установлено, что низкий уровень витамина D ассоциирован с высоким риском прогрессирования гонартроза, особенно этот эффект был выражен у лиц с исходно низкой минеральной плотностью костной ткани [27]. Сопоставимые результаты получены в другом крупном исследовании — Framingham. Низкое потребление витамина D с пищей, низкие концентрации витамина D в сыворотке крови ассоциированы с сужением суставной щели и ростом остеофитов (отношение шансов (ОШ) 2,3 (95% ДИ от 1,9 до 5,5), ОШ 3,1 (95% ДИ от 1,3 до 7,5) соответственно) [28].
Таким образом, колекальциферол демонстрирует остеопротективные эффекты, которые наиболее важны на начальных стадиях заболевания, когда формируется неадаптивное ремоделирование субхондральной кости. Однако на более поздних стадиях клетки остеоподобного матрикса утрачивают реактивность в отношении колекальциферола [29].
Эффективность и безопасность различных форм витамина D
На фармацевтическом рынке присутствуют две растворимые формы витамина D — водная и масляная. Активная дискуссия о преимуществах той или иной формы витамина D велась до недавнего времени с позиций безопасности и биодоступности. Высказывались мнения о потенциально высокой частоте аллергических реакций ввиду наличия стабилизаторов и низкой биодоступности при лечении водным раствором. Экспериментальные исследования in vivo показали, что водные растворы холекальциферола проходят естественное мицелирование в кишечнике с образованием поверхностного слоя фосфолипидов под влиянием желчных кислот и жиров пищи, что обеспечивает успешное усвоение препарата [30]. М. Rautureau и J.C. Rambaud (1981) убедительно показали, что с точки зрения усвоения наиболее эффективным является водный раствор витамина D за счет эффективного образования смешанных мицелл, содержащих липиды и секвестранты желчных кислот [31]. Систематический обзор 46 исследований показал, что воздействие пищеварительных липаз в тонком кишечнике способно частично инактивировать масляный раствор колекальциферола [28]. Кроме того, масляный раствор может препятствовать связыванию витамина D с белками в кишечной стенке, ограничивая всасывание [29]. Это позволяет сделать вывод о преимуществах водного раствора витамина D ввиду более высокой биодоступности. В многочисленных исследованиях была показана безопасность нативного колекальциферола вне зависимости от формы препарата [32]. Нежелательные реакции в исследованиях наблюдались при превышении суточной однократной дозировки более 3000 МЕ [33].
В Российской Федерации зарегистрирован водный раствор витамина D для приема внутрь — препарат ДэТриФерол (ООО «Гротекс»), капли для приема внутрь (колекальциферол 15 000 МЕ/мл) на водной основе. Одна капля препарата ДэТриФерол содержит 500 МЕ нативного колекальциферола. Для достижения оптимальной дозировки пациентам с ОА необходимо применять по 4 капли препарата ежедневно, при этом продолжительность курса лечения должна быть более 12 мес., что позволяет достичь дополнительного хондропротективного и положительного остеометаболического эффектов.
Заключение
Проведен критический анализ современной литературы, результатов исследований эффективности и безопасности применения колекальциферола в терапии ОА. Многочисленные рандомизированные клинические исследования позволяют судить о целесообразности включения витамина D в комплексную терапию ОА. В частности, длительное применение высоких доз витамина D способно оказывать симптоматические эффекты, уменьшая интенсивность боли и функциональный дефицит, и быть полезным в комплексной терапии ОА. Кроме того, альфакальцидол оказывает положительное влияние на мышечную силу и массу, которые утрачиваются при ОА и являются важным звеном в развитии дисфункции суставов.
Отечественный препарат витамина D ДэТриФерол в дозе 2000 МЕ/сут восполняет дефицит колекальциферола и тем самым снижает интенсивность синовиального воспаления при ОА, в максимальных дозировках обладает хондропротективным эффектом за счет ингибирования апоптоза хондроцитов, а на ранних стадиях ОА препятствует неадаптивному ремоделированию субхондральной кости.
2. Schacht E., Richy F., Reginster J.Y.D. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2005;5(3):273–284.
3. Кабалык М.А. Характеристика параметров костного метаболизма у городских жителей. Казанский медицинский журнал. 2017;98(3):354–358. [Kabalyk M.A. Characteristics of bone metabolism parameters in urban residents. Kazan Medical Journal. 2017;98(3):354–358 (in Russ.)].
4. Wu Z., Malihi Z., Stewart A.W. et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Pain: A Systematic Review and meta-analysis. Pain Physician. 2016;19(7):415–427.
5. Gao X.R., Chen Y.S., Deng W. The effect of vitamin D supplementation on knee osteoarthritis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Surg. 2017;46:14–20.
6. George J. Vitamin D Supplementation and Progression of Knee Osteoarthritis. JAMA. 2016;316(3):347–348.
7. Brennan-Speranza T.C., Mor D., Mason R.S. et al. Skeletal muscle vitamin D in patients with end stage osteoarthritis of the knee. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:180–184.
8. Heidari B., Javadian Y., Babaei M., Yousef-Ghahari B. Restorative Effect of Vitamin D Deficiency on Knee Pain and Quadriceps Muscle Strength in Knee Osteoarthritis. Acta Med Iran. 2015;53(8):466–470.
9. Scharla S.H., Schacht E., Lempert U.G. Alfacalcidol versus plain vitamin D in inflammation induced bone loss. J Rheumatol Suppl. 2005;76:26–32.
10. Askari A., Naghizadeh M.M., Homayounfar R. at al. Increased Serum Levels of IL-17A and IL-23 Are Associated with Decreased Vitamin D3 and Increased Pain in Osteoarthritis. PLoS One. 2016;11(11):e0164757.
11. Huhtakangas J.A., Veijola J., Turunen S. et al. 1,25(OH)(2)D(3) and calcipotriol, its hypocalcemic analog, exert a long-lasting anti-inflammatory and anti-proliferative effect in synoviocytes cultured from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:13–22.
12. Rizka A., Setiati S., Harimurti K. et al. Effect of Alfacalcidol on Inflammatory markers and T Cell Subsets in Elderly with Frailty Syndrome: a Double Blind Randomized Controlled Trial. Acta Med Indones. 2018;50(3):215–221.
13. Дубиков А.И., Кабалык М.А., Корецкая Т.Ю. Микрокристаллический стресс в патогенезе остеоартроза. Терапевтический архив. 2016;88(5):32–36. [Dubikov A.I., Kabalyk M.A., Koretskaya T.Y. Microcrystalline stress in the pathogenesis of osteoarthritis. Ter Arkh. 2016;88(5):32–36 (in Russ.)].
14. Кабалык М.А., Невзорова В.А., Коваленко Т.С. Особенности неадаптивного остеогенеза субхондральной кости при артериальной гипертонии и дислипидемии. Кафедра травматологии и ортопедии. 2018;2:25–30. [Kabalyk M.A., Nevzorova V.A., Kovalenko T.S. Features of the non-adaptive osteogenesis of the subchondral bone with arterial hypertension and dyslipidemia. Department of Traumatology and Orthopedics. 2018;2:25–30 (in Russ.)].
15. Kobayashi M., Squires G.R., Mousa A. et al. Role of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in matrix degradation of human osteoarthritic cartilage. Arthritis Rheum. 2005;52(1):128–135.
16. Wachsmuth L., Bau B., Fan Z. et al. ADAMTS-1, a gene product of articular chondrocytes in vivo and in vitro, is downregulated by interleukin 1beta. J Rheumatol. 2004;31(2):315–320.
17. Schwartz Z., Schlader D.L., Ramirez V. et al. Effects of vitamin D metabolites on collagen production and cell proliferation of growth zone and resting zone cartilage cells in vitro. J Bone Miner Res. 1989;4(2):199–207.
18. Hurst-Kennedy J., Zhong M., Gupta V. et al. 24R,25-Dihydroxyvitamin D3, lysophosphatidic acid, and p53: a signaling axis in the inhibition of phosphate-induced chondrocyte apoptosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;122(4):264–271.
19. Boyan B.D., Hyzy S.L., Pan Q. et al. 24R,25-Dihydroxyvitamin D3 Protects against Articular Cartilage Damage following Anterior Cruciate Ligament Transection in Male Rats. PLoS One. 2016;11(8):e0161782.
20. Arden N.K., Cro S., Sheard S. et al. The effect of vitamin D supplementation on knee osteoarthritis, the VIDEO study: a randomised controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(11):1858–1866.
21. Кабалык М.А. Физические свойства и особенности организации суставного хряща при остеоартрозе. Дневник казанской медицинской школы. 2016;4:40–43. [Kabalyk M.A. Physical properties and features of the organization of articular cartilage in osteoarthrosis. Diary of Kazan Medical School. 2016;4:40–43 (in Russ.)].
22. Кабалык М.А. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике микроструктурных изменений суставного хряща при остеоартрите. Пермский медицинский журнал. 2018;35(3):15–23. [Kabalyk M.A. The possibilities of magnetic resonance imaging in the diagnosis of microstructural changes in articular cartilage in osteoarthritis. Perm Medical Journal. 2018;35(3):15–23 (in Russ.)].
23. Hilal G., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. et al. Osteoblast-like cells from human subchondral osteoarthritic bone demonstrate an altered phenotype in vitro: possible role in subchondral bone sclerosis. Arthritis Rheum. 1998;41(5):891–899.
24. Kabalyk M.A. Age-related aspects of the involvement of heat shock proteins in the pathogenesis of osteoarthritis. Advances in Gerontology. 2017;7(4):276–280.
25. Geusens P., Vanderschueren D., Verstraeten A. at al. Short-term course of 1,25(OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts in osteoporosis and osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 1991;49(3):168–173.
26. Hu Y., Liu Y., Lajeunesse D. et al. Identification of two populations of osteoarthritic osteoblasts according to the 1,25[OH]₂ vitamin D₃ potency to stimulate osteocalcin. Biomed Mater Eng. 2015;25(1 Suppl):103–110.
27. Bergink A.P., Uitterlinden A.G., Van Leeuwen J.P. et al. Vitamin D status, bone mineral density, and the development of radiographic osteoarthritis of the knee: The Rotterdam Study. J Clin Rheumatol. 2009;15(5):230–237.
28. Silva M.C., Furlanetto T.W. Intestinal absorption of vitamin D: a systematic review. Nutr Rev. 2018;76(1):60–76.
29. Reboul E. Intestinal absorption of vitamin D: from the meal to the enterocyte. Food Funct. 2015;6(2):356–362.
30. Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V. Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements in Laboratory Animal Model. Medicina (Kaunas). 2019 Jun 10;55(6). pii: E265.
31. Rautureau M., Rambaud J.C. Aqueous solubilisation of vitamin D3 in normal man. Gut. 1981 May;22(5):393–397.
32. Cranney A., Horsley T., O’Donnell S. et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007;(158):1–235.
33. Gallagher J.C. Vitamin D and falls — the dosage conundrum. Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):680–684.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
