Сердечно-сосудистый риск применения эторикоксиба в ревматологии — вопрос без ответа
В обзоре литературы представлены современные данные о риске сердечно-сосудистых событий, ассоциированном с применением эторикоксиба, у пациентов с ревматоидным артритом, спондилоартритами, остеоартритом. Авторами выполнен литературный поиск в открытых медицинских базах цитирования PUBMED, MEDLINE, E-library до 01.09.2019. Использовали поисковые слова: «кардиоваскулярный риск», «сердечно-сосудистый риск», «коксибы», «эторикоксиб», «ревматоидный артрит», «остеоартрит», «анкилозирующий спондилит» на русском и английском языках. Авторы проанализировали 16 статей, из них 3 метаанализа и 1 национальный регистр. Согласно результатам метаанализов эторикоксиб не увеличивает риск отдельных атеротромботических событий. Не исключено, что эторикоксиб влияет негативно на сердечно-сосудистую смертность, увеличивая ее в основном у лиц, имеющих опухоли или заболевания центральной нервной системы. В статье обсуждаются существующие противоречия в представленных литературных данных. Низкие дозы эторикоксиба демонстрируют бóльшую сердечно-сосудистую безопасность по сравнению с высокими дозами, что предполагает деэскалационный режим применения. Следует учитывать, что ревматические заболевания вне лечения повышают сердечно-сосудистый риск.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, циклооксигеназа-2, коксибы, эторикоксиб, сердечно-сосудистый риск, кардиоваскулярный риск, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.
Для цитирования: Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Инамова О.В., Василенко Е.А. Сердечно-сосудистый риск применения эторикоксиба в ревматологии — вопрос без ответа. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(11(II)):71-74.
I.Z. Gaydukova1,2, V.I. Mazurov1,2, O.V. Inamova1,2, E.A. Vasilenko1,2
1North-western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg
2Clinical Rheumatology Hospital, Saint Petersburg
The literature review presents current data on the risk of cardiovascular events associated with Etoricoxib intake in patients with rheumatoid arthritis, spondylitis and osteoarthritis. The authors conducted a literary search in the following open medical citation databases: PUBMED, MEDLINE, E-library. The following words were used during the search: “cardiovascular risk”, “coxibs”, “etoricoxib”, “rheumatoid arthritis”, “osteoarthritis”, “ankylosing spondylitis” — in Russian and English for the period until September 1, 2019. The authors analyzed 16 articles, including 3 meta-analyzes and 1 national registry. Given the meta-analyzes results, Etoricoxib does not increase the risk of individual atherothrombotic events. It is possible that Etoricoxib negatively affects cardiovascu lar mortality, increasing it’s rate mainly in people with tumours or diseases of the central nervous system. The article discusses the existing contradictions in the presented literature data. Low doses of Etoricoxib demonstrate greater cardiovascular safety compared with high doses, which suggests the de-escalation regimen substantiation. It should be taken into account that rheumatic diseases without treatment are associated with cardiovascular risk increase, so, a decrease in the disease activity can lead to its reduction.
Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2; coxibs; Etoricoxib; cardiovascular risk; hypertension; coronary heart disease.
For citation: Gaydukova I.Z., Mazurov V.I., Inamova O.V., Vasilenko E.A. Cardiovascular risk during therapy with Etoricoxib in rheumatology — an unanswered question. RMJ. Medical Review. 2019;11(II):71–74.
В статье представлены современные данные о риске сердечно-сосудистых событий, ассоциированном с применением эторикоксиба, у пациентов с ревматоидным артритом, спондилоартритами, остеоартритом
Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми лекарственными средствами, что обусловлено их уникальными эффектами — обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим и др. [1–2]. НПВП оказывают положительное влияние на структурное ремоделирование опорно-двигательного аппарата при артритах [3], применяются в лечении опухолей и пролиферативных заболеваний, увеитов, заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) [4, 5]. Закономерно, что востребованность препаратов определяет повышенное внимание к их безопасности. Однако изучение безопасности НПВП представляет сложную задачу.
Трудности в исследовании безопасности НПВП определяются рядом объективных причин, одна из которых заключается в многообразии представленных в РФ молекул НПВП [1, 2]. Каждая из молекул НПВП ввиду физико-химических особенностей строения обладает собственными ЦОГ-зависимыми и ЦОГ-независимыми свойствами [1]. Поэтому класс-зависимые и класс-независимые побочные эффекты разных НПВП выражены в разной степени [1, 2]. Другой сложностью в изучении рисков, связанных с применением НПВП, является многообразие показаний к их применению, что делает совокупность принимающих НПВП пациентов чрезвычайно разнородной. Очевидно, что у пациентов разных возрастных групп, страдающих разными заболеваниями, принимающих разные НПВП в разных дозах с разной длительностью, профиль безопасности терапии будет различаться, и подходы к определению безопасности также должны быть различными. Поэтому общие рекомендации по безопасному применению НПВП разработать крайне сложно и, скорее всего, невозможно. Вместе с тем изучение безопасности применения НПВП очень важно, особенно с признанием роли НПВП как патогенетически обоснованных препаратов в лечении ряда ревматических заболеваний [1–3].
Цель настоящей работы — обзор литературных данных по сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и анкилозирующим спондилитом.
Стратегия литературного поиска
Нами выполнен литературный поиск в открытых медицинских базах цитирования PUBMED, MEDLINE, E-library до 01.09.2019. Использовали поисковые слова: «кардиоваскулярный риск», «сердечно-сосудистый риск», «коксибы», «эторикоксиб», «ревматоидный артрит», «остеоартрит», «анкилозирующий спондилит» на русском и английском языках.
Исключали статьи, не имеющие полной версии на русском или английском языках, без упоминания ревматоидного артрита, остеоартрита или анкилозирующего спондилита в качестве показаний к назначению эторикоксиба, а также с неясными критериями оценки сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистых событий.
Эторикоксиб и сердечно-сосудистый риск
Результаты исследований
Суммарно получено 210 ссылок, из которых согласно критериям отбора проанализировано 16 статей, из них 3 метаанализа и 1 национальный регистр (табл. 1).
Результаты метаанализов противоречивы: в двух метаанализах (De Vecchis et al., 2014 и C.P. Cannon et al., 2006) эторикоксиб продемонстрировал равную с плацебо и/или другими НПВП, включая диклофенак натрия и напроксен, безопасность в отношении риска развития атеротромботических событий [6–7]; в другом метаанализе (S. Trelle et al., 2011) показано повышение риска сердечной смерти при применении эторикоксиба по сравнению с плацебо и напроксеном [8]. Интересно, что, несмотря на повышение сердечной смертности, увеличение риска отдельных сердечно-сосудистых событий в указанном метаанализе не установлено. Следует отметить, что в метаанализ S. Trelle et al. (2011) помимо пациентов с ревматическими заболеваниями включили пациентов с раком толстой кишки, раком предстательной железы, наследственным аденоматозным полипозом кишечника, болезнью Альцгеймера, т. е. лиц с состояниями, при которых риск сердечно-сосудистых событий и нежелательных явлений может быть значимо изменен по причине основного заболевания. Именно для пациентов с неревматическими заболеваниями, связанными с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в указанной работе продемонстрирована высокая сердечно-сосудистая смертность по сравнению с данным показателем для пациентов с ревматическими болезнями [8, 9–13]. Интересно, что ни в одном из опубликованных метаанализов не проанализированы встречаемость коморбидных состояний и их лечение [6–9]. Терапия основного заболевания также не была проанализирована [6–9]. Это представляется важным недостатком, т. к. сочетанное применение НПВП с глюкокортикоидами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, дезагрегантами, антикоагулянтами и/или болезнь-модифицирующими препаратами (например, циклоспорином А) может значимо изменять профиль сердечно-сосудистой безопасности [1, 2, 9]. Следует отметить, что в рамках метаанализов оценивали безопасность различных доз эторикоксиба, хотя известно, что безопасность НПВП напрямую зависит именно от дозы [6–8].
Несмотря на все ограничения, данные метаанализов представляют ценность для понимания значения эторикоксиба при лечении ревматических заболеваний. В целом из этих данных следует, что эторикоксиб не увеличивает риск отдельных атеротромботических событий. Не исключено, что эторикоксиб влияет негативно на сердечно-сосудистую смертность, увеличивая ее в основном у лиц, имеющих опухоли или заболевания ЦНС [6–9].
На следующем этапе мы проанализировали данные крупных регистров, включающих пациентов, которые получали эторикоксиб по поводу ревматических заболеваний (см. табл. 1) [14]. Согласно данным национального регистра Тайваня, у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг по поводу ревматоидного артрита, отмечено уменьшение риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с данным показателем у лиц, не применявших НПВП [14]. Достоинством регистра являются его мононозологичность, достаточный период наблюдения, точный учет принимаемых доз эторикоксиба и других противоревматических препаратов. В регистре учтены индекс коморбидности Чарлсона, частота встречаемости отдельных коморбидных состояний и их лечение [15]. Было выполнено сопоставление пациентов по базисной противоревматической терапии основного заболевания. Тайваньский регистр пациентов с анкилозирующим спондилитом, включавший более 10 тыс. пациентов, так же как и регистр пациентов с ревматоидным артритом, показал возможность 10-кратного уменьшения сердечно-сосудистых рисков при применении коксибов в течение 24 мес. в высоких дозировках. Но по данным этого регистра невозможно определить эффективность и безопасность отдельных коксибов, в связи с чем эффект эторикоксиба оценить невозможно [16].
При анализе контролируемых сравнительных исследований наиболее значимым является контролируемое исследование E. Balazcs et al. (2016), включавшее 1052 пациента с анкилозирующим спондилитом, рандомизированных в 3 группы (эторикоксиб 90 мг/сут, эторикоксиб 60 мг/сут, напроксен 1000 мг/сут) [17]. Исследование показало сопоставимую безопасность терапии эторикоксибом в обеих указанных дозах и напроксеном в отношении тромботических событий, сердечной смерти, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Авторы работы отметили тенденцию к увеличению частоты нежелательных явлений в группе пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут, по сравнению с данным показателем в других группах (различие не было статистически значимым). Результаты указанной работы согласуются с результатами исследования van der Heijde et al. (2005), в котором для 387 пациентов с анкилозирующим спондилитом показана равная безопасность 120 и 90 мг/сут эторикоксиба в сравнении с 1000 мг/сут напроксена с тенденцией к увеличению числа кардиоваскулярных событий при лечении эторикоксибом в дозе 120 мг/сут [18].
Вывод о достаточной сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба следует из сравнительного анализа ряда исследований, включая популяционные, с применением этого препарата [19–28].
Обсуждение литературных данных
Анализ литературы показывает, что, несмотря на наличие в свободном доступе большого объема информации, касающейся сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба у пациентов с ревматическими заболеваниями, вопрос следует считать открытым. При назначении эторикоксиба пациентам с ревматическими заболеваниями имеются патогенетические предпосылки как к снижению сердечно-сосудистого риска за счет уменьшения выраженности хронического воспаления, увеличения стабильности атеросклеротической бляшки, уменьшения дисфункции эндотелия, неоваскуляризации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса, так и к увеличению риска за счет протромбогенных эффектов блокады ЦОГ-2, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задержки жидкости, тубуло-интерстициальных изменений с формированием хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности.
Отдельные сравнительные исследования, включавшие пациентов с ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилитом, демонстрируют высокую сердечно-сосудистую безопасность эторикоксиба в дозировках 60–120 мг/сут [17, 18, 20, 26, 28]. В нескольких работах показана тенденция к увеличению числа сердечно-сосудистых событий при увеличении дозы эторикоксиба (без статистической значимости) [17, 18]. С результатами сравнительных исследований, показывающих безопасность эторикоксиба, согласуются данные крупных Норвежского и Тайваньского регистров, которые на больших выборках пациентов показали значимое снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших НПВП (включая коксибы, и в частности эторикоксиб) по поводу ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита, по сравнению с пациентами, не получавшими НПВП или получавшими неселективные НПВП [14, 15, 29]. В программе MEDAL показано, что при ревматоидном артрите и остеоартрите эторикоксиб не уступает по безопасности диклофенаку натрия в отношении развития тромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт) [7]. Следует отметить, что в обсуждаемых работах пациенты получали эторикоксиб длительно (от 52 нед. до 10 лет) [6–9, 14, 15].
Представленным выше данным противоречат результаты ряда исследований и метаанализов, включавших пациентов с заболеваниями, не относящимися к ревматологическим и заведомо определяющими повышенный риск сердечной смерти и других значимых сердечно-сосудистых событий (пациенты с опухолями, полипозом кишечника, болезнью Альцгеймера и др.) [4, 5, 8]. При этом статистический анализ в этих исследованиях не учитывал возможное влияния сопутствующей патологии и ее лечения (химиотерапия, глюкокортикоиды, базисные средства) на полученные результаты [1]. Эти упущения вызывают сомнения в корректности представленных данных.
В целом следует отметить, что при отборе работ нами не найдено ни одного исследования по изучению сердечно-сосудистой безопасности всех НПВП, зарегистрированных на январь 2019 г. в РФ. Не существует и работ, которые в рамках одного исследования показали бы весь спектр проблем, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы у пациентов ревматического профиля (атеротромбоз различных локализаций, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, прогрессирование атеросклероза, нарушения ритма и проводимости, прогрессирование хронической болезни почек).
Кроме того, рекомендуется учитывать погрешности, определяемые дизайном метаанализов, выполняемых по протоколу network meta-analysis, в которых сравнивают не только результаты исследований, но и результаты метаанализов.
Заключение
В настоящий момент для окончательных выводов относительно безопасности эторикоксиба нет достаточных сведений и сохраняется острая потребность в данных реальной клинической практики, полученных из хорошо организованных регистров.
Вместе с тем имеющиеся в нашем распоряжении сведения достаточны для того, чтобы сделать следующие выводы.
Риск сердечно-сосудистых событий при применении эторикоксиба у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и анкилозирующим спондилитом не превышает аналогичный риск при применении других НПВП, включая селективные НПВП и напроксен.
Исходный сердечно-сосудистый риск и состояние сердечно-сосудистой системы пациента определяют безопасность последующего лечения и должны оцениваться перед назначением эторикоксиба.
Пациенты, получающие эторикоксиб, нуждаются в мониторинге уровня артериального давления, функции почек и других показателей состояния сердечно-сосудистой системы с учетом возможного негативного влияния НПВП.
Низкие дозы эторикоксиба демонстрируют хороший профиль сердечно-сосудистой безопасности по сравнению с высокими дозами, что предполагает деэскалационный режим применения НПВП.
Ревматические заболевания вне лечения ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском, а снижение их активности положительно влияет на сердечно-сосудистым риск.
Имеющиеся данные показывают высокую безопасность длительного приема эторикоксиба и его положительное влияние на риск сердечно-сосудистых событий. Эти данные дискутабельны и нуждаются в дополнительном подтверждении.
2. Каратеев А.Е., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Новые данные, касающиеся безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов: представление о «класс-специфическом» высоком кардиоваскулярном риске селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 устарело. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):218–223. DOI: 10.14412/1995-4484-2017-218-223. [Karateev A.E., Novikova D.S., Nasonov E.L. New data on the safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: the notion of a “class-specific” high cardiovascular risk of selective cyclooxygenase-2 inhibitors is outdated. Scientific and practical rheumatology. 2017; 55 (2): 218-223. DOI: 10.14412 / 1995-4484-2017-218-223 (in Russ.)].
3. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Нам И.Ф., Кирсанова Н.В. Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит. Терапевтический архив. 2014;86(12):42–47. DOI: 10.17116/terarkh2014861242-47. [Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Nam I.F., Kirsanova N.V. Etoricoxib in the treatment of active sacroiliitis in patients with axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis. Ther arch. 2014;86(12):42-47. DOI: 10.17116/terarkh2014861242-47 (in Russ.)].
4. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005;352:1092–1102.
5. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A. et al. Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005 Mar. 17;352(11):1071–1080.
6. De Vecchis R., Baldi C., Di Biase G. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib: a meta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison with placebo or naproxen. Minerva Cardioangiol. 2014;62(6):437–448. Epub 2014 Jul 16.
7. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771–1781.
8. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan. 11;342:c7086. DOI: 10.1136/bmj.c7086.
9. Hung Y.M., Lin L., Wang Y.H. et al. Combination effect of anti-rheumatic medications for coronary artery diseases risk in rheumatoid arthritis: a nationwide population-based cohort study. Curr Med Res Opin. 2019;35(2):313–320. DOI: 10.1080/03007995.2018.1492910. Epub 2018 Jul 25.
10. Kitas G.D., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis. 2011;70:8–14. DOI: 10.1136/ard.2010.142133.
11. Bremander A., Petersson I.F., Bergman S., Englund M. Population-based estimates of common comorbidities and cardiovascular disease in ankylosing spondylitis. Arthritis Care Res. 2011;63:550–556. DOI: 10.1002/acr.20408.
12. Szabo S.M., Levy A.R., Rao S.R. et al. Increased risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases in individuals with ankylosing spondylitis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2011;63:3294–3304. DOI 10.1002/art.30581.
13. Stevens R.J., Douglas K.M., Saratzis A.N., Kitas G.D. Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Expert Rev Mol Med. 2011;7:1–24.
14. Hung Y.M., Lin L., Chen C.M. et al. The effect of anti-rheumatic medications for coronary artery diseases risk in patients with rheumatoid arthritis might be changed over time: A nationwide population-based cohort study. PLoS One. 2017;12(6):e0179081. DOI: 10.1371/journal.pone.0179081. eCollection 2017.
15. Tsai W.C., Ou T.T., Yen J.H. et al. Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015;13;10(5):e0126347. DOI: 10.1371/journal.pone.0126347.
16. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40:373–383.
17. Balazcs E., Sieper J., Bickham K. et al. A randomized, clinical trial to assess the relative efficacy and tolerability of two doses of etoricoxib versus naproxen in patients with ankylosing spondylitis. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):426.
18. Van der Heijde D., Baraf H.S., Ramos-Remus C. et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1205–1215.
19. Sasich L.D., Barasain M.A., Al Kudsi M.A. The cardiovascular risks of etoricoxib (Arcoxia). Ann Saudi Med. 2008 Mar-Apr;28(2):141–142. DOI: 10.5144/0256-4947.2008.141.
20. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ. 2005;330:1366.
21. Johnsen S.P., Larsson H., Tarone R.E. et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2005;165:978–984.
22. Hennekens C.H., Borzak S. Cyclooxygenase-2 inhibitors and most traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs cause similar moderately increased risks of cardiovascular disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2008;13:41–50. DOI 10.1177/1074248407312990.
23. Lader E. Review: NSAIDs increase GI and CV events; coxibs increase mortality. Ann Intern Med. 2013;159. DOI JC12 10.7326/0003–4819–159–12–201312170–02012/.
24. Watson D.J., Rhodes T., Cai B., Guess H.A. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med. 2002;162:1105–1110.
25. Juni P., Nartey L., Reichenbach S. et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364:2021–2029.
26. Goodson N.J., Brookhart A.M., Symmons D.P. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis. 2009;68:367–372. 10.1136/ard.2007.076760.
27. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2014;73:1515–1521.
28. Collantes E., Curtis S.P., Lee K.W. et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis [ISRCTN25142273]. BMC Fam Pract. 2002;3:10. DOI: 10.1186/1471-2296-3-10.
29. Bakland G., Gran J.T., Nossent J.C. Increased mortality in ankylosing spondylitis is related to disease activity. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):1921–1925. DOI: 10.1136/ard.2011.151191. Epub 2011 Jul 21.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
