Введение: наиболее частым проявлением постковидного синдрома являются болевые синдромы различной локализации, в том числе со стороны опорно-двигательного аппарата. Постковидным синдромом страдают не менее 10% людей, переболевших COVID-19. При этом у 91% переболевших COVID-19 выявляют повышение уровня D-димера, а у 56,4–81,5% пациентов (в зависимости от тяжести течения заболевания) — повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), что требует своевременного выявления и проведения профилактических мероприятий.
Цель исследования: оценить динамику уровня D-димера и СРБ (в рамках углубленной диспансеризации) у пациентов с остеоартритом (ОА), перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата (ХС).
Материал и методы: в исследование включено 62 пациента с ОА коленного сустава I–II стадии по Kellgren — Lawrence с болевым синдромом (5–6 баллов по ВАШ), перенесших COVID-19 за 3 мес. до включения в исследование. Пациенты 1-й группы (n=32; средний возраст 64,9±3,3 года) получали внутримышечно препарат ХС, курс 25 инъекций, через день. Во 2-й группе (n=30; средний возраст 59,7±5,3 года) пациенты получали топические нестероидные противовоспалительные препараты. Продолжительность наблюдения составила 50 дней.
Результаты исследования: по окончании курса лечения выявлены статистически значимые (p<0,05) изменения выраженности болевого синдрома по ВАШ: в 1-й группе положительная динамика показателя «боль в покое» составила 60,4%, «боль при нагрузке» — 62,5%; во 2-й группе — 40% и 42,6% соответственно. Внутри каждой группы отмечено снижение уровня D-димера (в 1-й группе на 69,6%, во 2-й — на 26,6%) и СРБ (в 1-й группе на 52%, во 2-й — на 17,5%).
Заключение: ХС, обладающий симптом-модифицирующим, противовоспалительным действием, может быть рекомендован пациентам с ОА I–II стадии, перенесшим COVID-19 и имеющим повышенный уровень маркеров системного воспаления (D-димер и СРБ).
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, постковидный болевой синдром, остеоартрит, D-димер, С-реактивный белок, хондроитина сульфат.
Assessment of the D-dimer and C-reactive protein levels in patients with osteoarthritis who experienced COVID-19 during therapy with a parenteral form of chondroitin sulfate
L.V. Vasilyeva1, E.F. Evstratova1, E.P. Karpukhina1, O.A. Shavlovskaya2 1N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh
2International University of Rehabilitation Medicine, Moscow
Background: the most common manifestation of the postcovid syndrome is pain syndromes of various localization, including from the musculoskeletal system. Postcovid syndrome affects at least 10% of people who had COVID-19. At the same time, 91% of COVID-19 patients had an increase in the D-dimer level, and 56.4–81.5% of patients (depending on the disease severity) had an increase in the C-reactive protein (CRP) level. Thus, it requires timely detection and preventive measures.
Aim: to evaluate the dynamics of the D-dimer and CRP levels (as part of an in-depth medical examination) in patients with osteoarthritis (OA) who experienced COVID-19 during therapy with a parenteral form of chondroitin sulfate (CS).
Patients and Methods: the study included 62 patients with Kellgren–Lawrence grade 1–2 of the knee OA with pain syndrome (5–6 points according to VAS) who had suffered COVID-19 for 3 months before inclusion in the study. Group 1 (n=32; mean age 64.9±3.3 years) received CS intramuscularly, a course of 25 injections on alternate days. Group 2 (n=30; mean age 59.7±5.3 years) received topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The period of the follow-up was 50 days.
Results: at the end of the treatment course, statistically significant (p<0.05) changes in the pain syndrome severity according to VAS were revealed: in group 1, the positive trend of the indicator "pain at rest" was 60.4%, "pain on activity" — 62.5%; in group 2 — 40% and 42.6%, respectively. Within each group, there was a decrease in the D-dimer level (group 1 — by 69.6%, group 2 — by 26.6%) and CRP level (group 1 — by 52%, group 2 — by 17.5%).
Conclusion: CS, which has a disease-modifying anti-inflammatory effect, can be recommended for patients with grade I–II OA, post-COVID-19, and significantly elevated levels of inflammatory markers (D-dimer and CRP).
Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, post-Covid pain syndrome, osteoarthritis, D-dimer, C-reactive protein, chondroitin sulfate.
For citation: Vasilyeva L.V., Evstratova E.F., Karpukhina E.P., Shavlovskaya O.A. Assessment of the D-dimer and C-reactive protein levels in patients with osteoarthritis who experienced COVID-19 during therapy with a parenteral form of chondroitin sulfate. RMJ. 2022;6:66–70.
Новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) также обозначают по названию возбудителя респираторной вирусной инфекции как SARS-CoV-2-инфекцию. COVID-19 нередко имеет тяжелое течение и сопровождается полиорганным поражением, системным иммунным воспалением, коагулопатией, нейроэндокринными и метаболическими нарушениями. Некробиоз клеток эндотелиальной выстилки сосудов, связанный с цитопатическим действием SARS-CoV-2, фиксацией иммунных комплексов и активацией комплемента, обусловливает развитие васкулита с поражением сосудов различного калибра, гиперпродукцию сосудистого эндотелиального фактора роста, активацию свертывающей системы и тромбоцитов. Подобные патологические состояния сопровождаются локальными тромбозами, тромбоэмболиями, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [1].
По данным разных наблюдений, отмечается, что в постковидном периоде наиболее часто встречаются болевые синдромы различной локализации, в том числе со стороны опорно-двигательного аппарата [2]. В когортном исследовании, включившем 300 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, на момент госпитализации по поводу COVID-19 о проблемах со стороны опорно-двигательного аппарата сообщили 92,3% пациентов. По результатам опроса, проведенного через 2 нед. и 1 мес. после выписки, жалобы продолжали предъявлять 72,7% и 56,3% опрошенных соответственно [3].
В октябре 2020 г. Национальным институтом здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) в соглашении с Scottish Intercollegiate Guidelines Network и The Royal College of General Practitioners была предложена классификация, в соответствии с которой выделяют [4]: острый COVID-19 (до 4 нед. от начала заболевания); продолжающийся симптоматический COVID-19 (от 4 до 12 нед.); постковидный синдром (свыше 12 нед., не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы).
В Международную классификацию болезней, травм и причин смерти МКБ-10 06.10.2021 были внесены дополнения: «Постковидный синдром возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом» [5]. Постковидный синдром называют иногда «ковидный хвост». Следует отметить, что проблемы со здоровьем могут возникать даже у тех, у кого болезнь протекала в легкой форме, причем проявляться не сразу, а спустя месяцы после выздоровления и сохраняться на протяжении 6 мес. и дольше [6].
Постковидным синдромом страдают не менее 10% людей, переболевших COVID-19, около 40% из них жалуются на ощущение нехватки воздуха, одышку [7]. Каждый десятый испытывает боли в суставах и мышцах [8], а 2% отмечают онемение в стопах и кистях рук [9]. У пациентов, перенесших COVID-19, нередко диагностируются тромботические осложнения в сосудах сердца и головного мозга, а также почек, печени, выявляются признаки тромбоза на микроциркуляторном уровне [10]. Высказывается предположение, что при COVID-19 в основе поражения многих органов и тканей, в том числе скелетно-мышечных структур, может лежать тромбоз микроциркуляторного русла, маркером которого принято считать D-димер [11]. Данный показатель системы гомеостаза не только является показателем тромбоэмболических событий, но и рассматривается как неспецифический маркер воспалительных и инфекционных заболеваний [12, 13]. Для расширенной тромбопрофилактики у пациентов с факторами риска, устойчивым повышением уровня D-димера (более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы) назначают прямые пероральные антикоагулянты и низкомолекулярный гепарин [14].
Необходимость раннего выявления и предупреждения этих осложнений у больных, перенесших COVID-19, потребовала от медицинского сообщества создания комплекса профилактических мер. В результате был утвержден порядок направления граждан на углубленную диспансеризацию [15–17]. Перечень исследований и иных медицинских вмешательств, проводимых в рамках углубленной диспансеризации, включает в себя 2 этапа [16]. Первый этап углубленной диспансеризации проводится в целях выявления у лиц, перенесших COVID-19, признаков развития хронических неинфекционных заболеваний, факторов риска их развития, а также определения медицинских показаний к выполнению дополнительных обследований и осмотров врачами-специалистами для уточнения диагноза заболевания (состояния). Второй этап диспансеризации предусматривает: а) измерение насыщения крови кислородом (сатурация) в покое; б) тест с 6-минутной ходьбой (при исходной сатурации кислорода крови 95% и больше в сочетании с наличием у пациента жалоб на одышку, отеки, которые появились впервые или повысилась их интенсивность); в) проведение спирометрии или спирографии; г) общий (клинический) анализ крови развернутый; д) биохимический анализ крови (включая исследования уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка (СРБ), определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, уровня креатинина); е) определение концентрации D-димера в крови у граждан, перенесших COVID-19 средней и выше степени тяжести; ж) проведение рентгенографии органов грудной клетки (если не выполнялась ранее в течение года); з) прием (осмотр) врачом-терапевтом (участковым терапевтом, врачом общей практики).
Подчеркнем, что данный алгоритм, наряду с обширным перечнем лабораторных и инструментальных методов исследования, предусматривает обязательное количественное определение таких маркеров риска тромбовоспаления и тромбообразования, как D-димер, фибриноген и СРБ. Углубленная диспансеризация должна помочь поликлиническим врачам всех специальностей и, в первую очередь, врачам-ревматологам своевременно выявить так называемые «постковидный суставной синдром» [10] и предупредить тяжелые осложнения COVID-19.
Во временных методических рекомендациях Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 16 (18.08.2022), указано, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) составляют группу риска в отношении заболевания COVID-19 и неблагоприятного течения болезни [18]. Отмечается, что инфицирование SARS-CoV-2 может вызывать активацию воспаления при ИВРЗ и некоторые клинические проявления (в том числе артралгии) могут развиваться в дебюте или при обострении ИВРЗ.
В исследовании [10] повышение уровня D-димера выявлено у 91% переболевших COVID-19 [10]. Также показано, что повышение уровня СРБ >10 мг/л имело место у 56,4% пациентов при легком течении заболевания и у 81,5% — при тяжелом течении процесса [11]. Параллельное повышение содержания D-димера и СРБ подтверждает синергическую роль воспаления и тромбоза в патогенезе заболевания, связанного с инфекцией SARS-CoV-2, и определяет выбор тактики терапии [19].
Цель исследования: оценить динамику уровня D-димера и СРБ (в рамках углубленной диспансеризации) у пациентов с ОА, перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата.
В проспективное одноцентровое исследование вошли 62 пациента (средний возраст 63,6±4,4 года) с ОА коленного сустава I–II стадии Kellgren — Lawrence, установленным в соответствии с клинико-рентгенологическими критериями, перенесших COVID-19 средней тяжести за 3 мес. до начала обследования. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
В зависимости от получаемой терапии обследуемые пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=32; средний возраст 64,9±3,3 года) парентерально получали препарат ХС (Хондрогард® раствор для внутримышечного (в/м) введения, 100 мг/мл): первые 3 инъекции — в/м через день в дозе 100 мг/сут; при хорошей переносимости, начиная с 4-й инъекции, — в/м через день 200 мг/сут, на курс 25 инъекций. Во 2-ю группу (n=30; средний возраст 59,7±5,3 года) вошли пациенты, которые получали местную терапию в виде мазей или гелей (НПВП, гепарин натрия + декспантенол + диметилсульфоксид). Назначение ХС в 1-й группе и НПВП во 2-й группе было сделано согласно рекомендациям Российского научного медицинского общества терапевтов по лечению больных с последствиями COVID-19 с суставным синдромом [10]. Длительность заболевания ОА в 1-й группе составила в среднем 7,4±1,2 года. До заболевания пациенты 1-й группы эпизодически использовали при болях в суставах НПВП. Длительность заболевания ОА во 2-й группе составила в среднем 8,1±1,8 года. В обеих группах обследованных значительное усиление боли в коленных суставах было отмечено через 3 мес. после перенесенного COVID-19.
Перед началом исследования отсутствие РНК SARS-CoV-2 было подтверждено результатами теста, выполненного с использованием тест-систем ФГБУ ГЦНКА «Вектор». Поскольку D-димер является продуктом деградации фибрина, его присутствие может предсказать легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, и пациенты с COVID-19 с тромбозом глубоких вен также могут иметь высокие уровни D-димера в кровотоке [20]. С этой целью, для исключения варикозной болезни вен нижних конечностей, было проведено ультразвуковое исследование.
До включения в исследование и через 50 дней активной контролируемой терапии измеряли содержание D-димера, уровень СРБ, оценивали выраженность болевого синдрома в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при нагрузке.
Статистическая обработка показателей проведена в программе Statistica 10. Статистически значимыми межгрупповые различия считали при p<0,05.
Исходно группы были сопоставимы (p>0,05) по всем анализируемым показателям. Так, значение по ВАШ «боль в покое» в 1-й группе составило 5,3±2,6 балла, во 2-й группе — 5,5±2,1 балла, «боль при нагрузке» — 6,4±2,0 и 6,1±1,8 балла соответственно. Фоновый показатель СРБ в 1-й группе имел значение 25,8±3,2 мг/л, во 2-й группе — 24,6±3,8 мг/л, D-димер — 800±30,5 и 790±28,5 нг/мл соответственно. Кроме того, пациенты обеих групп характеризовались выраженным повышением СОЭ — до 35,8±1,2 и 33,4±1,2 мм/ч в 1-й и 2-й группе соответственно.
Нормальной концентрацией СРБ принято считать значение <5 мг/л. Повышенные уровни сывороточного СРБ, маркера системного воспаления, связаны с тяжелым течением бактериальных или вирусных инфекций. Так, превышение концентрации СРБ до 40 раз относительно нормы до 108–164 мг/л регистрировали в острейший период COVID-19 [19]. Полученные в настоящем исследовании результаты у пациентов, перенесших COVID-19, можно рассматривать как признак системной воспалительной реакции на инфекцию SARS-CoV-2 в постковидном периоде. В норме показатель уровня D-димера не должен превышать 243 нг/мл. Согласно данным [19] острейший период COVID-19 сопровождался повышением концентрации D-димера до 384–963 нг/мл.
В нашей работе по окончании курса терапии (на 50-й день) ХС в 1-й группе зарегистрировано статистически значимое (p<0,05) изменение всех анализируемых параметров. Так, оценка по ВАШ «боль в покое» снизилась до 2,1±0,8 балла, что составило 60,4%, «боль при нагрузке» — до 2,4±1,1 балла (-62,5%). Во 2-й группе динамика соответствующих показателей составила -40% и -42,6% — снижение до 3,3±1,6 и 3,5±1,3 балла.
Внутри каждой группы концентрация СРБ снизилась, однако во 2-й группе эти изменения не достигли статистической значимости: в 1-й группе к окончанию курса лечения уровень СРБ составил 12,4±4,5 мг/л (-52%), во 2-й группе — 20,3±3,1 мг/л (-17,5%). Для показателя D-димера была характерна аналогичная динамика. В 1-й группе показатель снизился до 243±12,5 нг/мл, динамика составила 69,6%, во 2-й группе — до 580±36,4 нг/мл, динамика составила 26,6%.
На фоне проводимой терапии пациенты обеих групп (в большей степени 1-й группы) наряду с уменьшением выраженности боли и скованности в суставах отметили улучшение функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.).
Примером эффективности терапии ХС у пациентов с суставным синдромом после перенесенного COVID-19 могут послужить данные исследования с участием 82 пациентов в возрасте 57–63 лет с ранним ОА коленных суставов в условиях long-COVID [21, 22]. Результатом комбинированного лечения целекоксибом и парентеральной формой ХС через 50 дней от начала терапии стало клиническое улучшение (снижение выраженности боли, улучшение функционального состояния), сопровождавшееся статистически значимым снижением у 83% пациентов уровня СРБ, прокоагуляционных факторов (D-димера и фибриногена), а также экспрессии эотаксина 1, фактора стволовых клеток, хемокина Т-клеточного ответа, интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6, 7, 8, 12, 15, монокина, индуцируемого интерфероном γ, фактора роста гепатоцитов, индуцируемого интерфероном γ белка 10 при существенном увеличении уровня в крови фактора роста нервных волокон β, антагониста рецептора ИЛ-1. В группе пациентов, не получавших ХС, уменьшение продукции этих белков в крови констатировали в 55% наблюдений.
Хондроитина сульфат обладает симптом-модифицирующим действием, антирезорбтивной активностью, противовоспалительным и антивозрастным (замедляет инволюционные процессы в хрящевой ткани) эффектами [23]. Помимо прямого влияния на выраженность болевого синдрома, ХС оказывает модулирующее влияние на системное воспаление. ХС фармацевтического качества, назначаемый по зарегистрированным в инструкции показаниям, представлен в России препаратом Хондрогард® [24], имеющим надежную доказательную базу [25]. Основной эффект ХС заключается в ремоделировании хрящевой ткани, участии в пролиферации, миграции и дифференциации клеток, подавлении апоптоза, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов за счет увеличения синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, подавления синтеза простагландина Е2 и ИЛ-1, -6, экспрессии цитокинов и транскрипционного фактора NF-κB, циклооксигеназы 2. Отличительными особенностями парентерального фармацевтического ХС являются изученная фармакокинетика и быстрота начала действия на хрящ; согласно инструкции по медицинскому применению препарата Хондрогард® ХС уже через 15 мин после в/м введения обнаруживается в синовиальной жидкости [24].
Полученные в результате диспансерного обследования пациентов с ОА I–II стадии, перенесших COVID-19, данные демонстрируют значимое увеличение показателей D-димера, СРБ и выраженности боли по ВАШ после перенесенной коронавирусной инфекции. Применение ХС в парентеральной форме у пациентов с ОА коленного сустава I–II стадии, клинические проявления которого усилились после перенесенного COVID-19, способствовало уменьшению выраженности болевого синдрома и скованности в коленном суставе, а также улучшению функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.). Назначение парентеральной формы ХС позволяет эффективно нивелировать проявления постковидного суставного синдрома, способствуя уменьшению боли в суставах и нормализации уровня D-димера и СРБ.