Пидотимод: неспецифическая иммунопрофилактика острых и рекуррентных респираторных инфекций и новые аспекты клинического применения у детей
РМЖ. Медицинское обозрение. №3 от 27.03.2019 стр. 51-56
Рубрика:
Педиатрия
В статье представлен анализ результатов исследований по изучению безопасности, переносимости и клинико-иммунологической эффективности препарата пидотимод (Имунорикс®) у детей с острыми и рекуррентными респираторными инфекциями. Отмечено достоверное снижение заболеваемости респираторными инфекциями у детей на фоне приема препарата. Представлены патогенетическое обоснование использования пидотимода для лечения и профилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций, его механизмы действия. Лечебно-профилактическая эффективность препарата обусловлена его иммуномодулирующим влиянием на ключевые звенья врожденного и адаптивного иммунитета. Пидотимод оказывает позитивное воздействие на созревание антигенпредставляющих клеток, Т- и В-лимфоцитов, а также обладает модулирующим влиянием на синтез цитокинов как про-, так и противовоспалительной направленности. При этом изменение профиля продуцируемых цитокинов позволяет нормализовать Тh1/Тh2, переключив вектор дифференцировки Тh0 в направлении Тh1, что способствует снижению выраженности аллергического воспаления. С учетом этого намечены перспективы применения препарата Имунорикс® у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания.
Ключевые слова: бронхиальная астма, острые респираторные инфекции, рекуррентные респираторные инфекции, внебольничная пневмония, иммунитет, иммунопрофилактика, пидотимод, Имунорикс.
Ключевые слова: бронхиальная астма, острые респираторные инфекции, рекуррентные респираторные инфекции, внебольничная пневмония, иммунитет, иммунопрофилактика, пидотимод, Имунорикс.
A.L. Zaplatnikov1,2, A.A. Garina3, I.V. Lepiseva4, V.I. Svinitskaya1, N.F. Dubovets2, Yu.I. Ivakhnenko1,2
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
2Bashlyaeva Children’s City Clinical Hospital, Moscow
3Khanty-Mansiysk State Medical Academy
4Children’s Republican Hospital, Petrozavodsk
The article presents an outcome analysis of safety studies, tolerability profile and clinical and immunological efficacy of pidotimod (Imunorix®) in children with acute and recurrent respiratory infections. A significant reduction in respiratory infections incidence in children was determined during the drug intake. The article shows the pathogenetic substantiation of pidotimod for acute and recurrent respiratory infections treatment and prevention, and its mechanisms of action. Drug therapeutic and prophylactic efficacy is due to its immunomodulatory effect on the innate and adaptive immunity key elements. Pidotimod has a positive effect on the maturation of antigen-presenting cells and T- and b-lymphocytes. It also has a modulating impact on the cytokines synthesis with both pro- and anti-inflammatory effect. At the same time, the change in the produced cytokines profile allows normalizing Th1/Th2 by switching the TH0 differentiation vector to the Th1 way. That helps to reduce allergic inflammation severity. Considering this, the Imunorix® drug intake in children with allergic diseases of the respiratory system has future prospects.
Keywords: bronchial asthma, acute respiratory infections, recurrent respiratory infections, community-acquired pneumonia, immunity, immunoprophylaxis, pidotimod, Imunorix.
For citation: Zaplatnikov A.L., Garina A.A., Lepiseva I.V. et al. Pidotimod: nonspecific immunoprophylaxis of acute and recurrent respiratory infections and new aspects of clinical use in children. RMJ. Medical Review. 2019;3:55–60.
В статье представлен анализ результатов исследований по изучению безопасности, переносимости и клинико-иммунологической эффективности препарата пидотимод у детей с острыми и рекуррентными респираторными инфекциями.
Введение
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее частыми инфекционными заболеваниями в Российской Федерации [1]. При этом эффективная профилактика и лечение острых и рекуррентных инфекций органов дыхания у детей относятся к числу актуальнейших проблем современного отечественного здравоохранения. Острота проблемы определяется широкой распространенностью данной патологии у детей, уровень заболеваемости у которых в 4 раза превышает ее уровень у взрослых (рис. 1), неблагоприятным влиянием на состояние здоровья и социализацию детей, а также существенными экономическими потерями [2]. Все это, а также значительное количество часто болеющих детей и отсутствие даже в перспективе вакцин против подавляющего большинства респираторных возбудителей определяют неподдельный интерес к методам неспецифической иммунопрофилактики [3–9]. При этом следует отметить, что в настоящее время в отечественной педиатрической практике имеется достаточно широкий выбор безопасных и эффективных лекарственных средств, используемых для неспецифической иммунопрофилактики и иммунотерапии острых и рекуррентных респираторных инфекций [6]. Особое место среди них занимает пидотимод (Имунорикс®).![Рис. 1. Заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей в Российской Федерации за период 2014–2018 гг. [1]](/upload/medialibrary/c00/55-1.png "Рис. 1. Заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей в Российской Федерации за период 2014–2018 гг. [1]")
Иммунопрофилактика и иммунотерапия
Пидотимод (Имунорикс®) — высокоэффективный и безопасный иммуномодулятор пептидной структуры [10, 11]. Благодаря хорошей биодоступности препарата уже через 1,5 ч после перорального приема его уровень в сыворотке крови превышает концентрацию, достигнутую при внутривенном введении [12]. Результаты многочисленных исследований, а также накопленный 30-летний практический опыт свидетельствуют о позитивном влиянии препарата на различные звенья иммунитета, действенной клинико-иммунологической эффективности, высоком профиле безопасности и хорошей переносимости. В настоящей публикации представлен анализ данных литературы и обобщены сведения об основных иммунологических и клинических эффектах Имунорикса у детей. Иммунологические показатели, которые изучались при использовании препарата, представлены в таблице 1.![Таблица 1. Используемые обозначения иммунологических показателей, основные характеристики и биологические эффекты препарата пидотимод у детей [12,13]](/upload/medialibrary/829/55-2.png "Таблица 1. Используемые обозначения иммунологических показателей, основные характеристики и биологические эффекты препарата пидотимод у детей [12,13]")
Фармакодинамика пидотимода определяется его иммуномодулирующим влиянием на антигенпрезентирующие клетки, а также на ключевые звенья врожденного и приобретенного иммунитета (табл. 2). Установлено, что применение препарата сопровождается повышением функциональной активности нейтрофилов, циркулирующих моноцитов, натуральных киллеров, макрофагов, дендритных клеток, а также Т- и В-лимфоцитов [17–21, 30–38]. Особое внимание следует обратить на тот факт, что указанные эффекты сопровождаются регулирующим влиянием на процессы синтеза и продукции цитокинов как про-, так и противовоспалительной направленности. Это позволяет сделать вывод об иммуномодулирующем эффекте препарата. Установлено, что применение пидотимода характеризуется повышением продукции таких провоспалительных цитокинов, как моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1 (MCP-1), хемокиновый лиганд 1 (CХCL1), хемокиновый лиганд 2 (CХCL2), хемокиновый лиганд 3 (CCL3), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-12 (IL-12), интерлейкин-18 (IL-18), интерферон (INF), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и др. Под действием указанных цитокинов повышается функциональная активность нейтрофилов, циркулирующих моноцитов, натуральных киллеров и макрофагов. Стимуляция нейтрофилов при этом сопровождается активацией их спонтанной миграции и хемотаксиса, усилением экспрессии рецепторов адгезии, повышением результативности внутриклеточного киллинга и др. Особо следует подчеркнуть, что одновременно отмечено повышение продукции антимикробных протеинов (липокалин 2 (LCN2), лактоферрин (LTF)), а также миелопероксидазы. Все это приводит к усилению фагоцитоза и эффективной бактерицидной активности. Указанные эффекты сопровождаются также возрастанием цитотоксичности и миграционной способности натуральных киллеров. Суммируя описанные результаты, можно сделать вывод о том, что пидотимод существенно потенцирует механизмы врожденного иммунитета, обеспечивающего первую линию иммунной защиты организма от инфекционных агентов.
![Таблица 2. Основные иммунологические эффекты препарата пидотимод [14–51]](/upload/medialibrary/97a/55-3.png "Таблица 2. Основные иммунологические эффекты препарата пидотимод [14–51]")
Механизмы действия пидотимода
Благодаря исследованиям, проведенным в последние годы, стали более понятны те механизмы действия пидотимода (Имунорикс®), которые приводят к стимуляции фагоцитирующих клеток [17–21, 30–38]. Оказалось, что при использовании препарата у нейтрофилов, моноцитов и макрофагов происходит активация определенных толл-подобных рецепторов (Toll-Like Receptors (TLR)). Известно, что благодаря TLR фагоцитирующие клетки распознают бактериальные возбудители. При этом указанное распознавание происходит за счет взаимодействия TLR клеток врожденного иммунитета с особыми структурами бактериальной стенки. Эти структуры клеточной стенки бактерий принято обозначать как «универсальные молекулы патогенности» (Pathogen-Associated Molecular Patterns (РАМР)). Так, показано, что в клеточной стенке грамположительных бактерий в качестве универсальных молекул патогенности выступают протеогликаны, а у грамотрицательных бактерий — липополисахариды. При этом отмечено, что TLR2 комплементарно распознают протеогликаны, а TLR4 — липополисахариды. Анализ результатов, полученных в ходе исследования, проведенного S. Carta et al. (2013), позволяет сделать вывод о повышении экспрессии TLR2 при использовании пидотимода (Имунорикс®). Авторыподчеркивают, что указанный эффект сопровождался также активацией универсального фактора транскрипции (NF-kB), который контролирует экспрессию генов иммунного ответа. Таким образом, запуск врожденного иммунитета при использовании пидотимода (Имунорикс®) осуществляется за счет тех же механизмов, которые отвечают за инициацию иммунного ответа в естественных условиях.
Результаты клинических исследований
Высокая иммунологическая эффективность пидотимода (Имунорикс®) определяет его положительную клиническую результативность как при профилактическом применении, так и при лечении ОРИ, особенно у часто болеющих детей [22–33]. Так, D. Passali et al. (1994) при исследовании 415 часто болеющих детей в возрасте 3–14 лет показали, что использование препарата позволило значительно снизить заболеваемость ОРИ [24]. Установлено, что ежедневный прием пидотимода (Имунорикс®) в суточной дозе 400 мг на протяжении 2 мес. сопровождался достоверным сокращением частоты ОРИ по сравнению с таковым в группе плацебо. При этом заболеваемость ОРИ у детей основной группы в период приема препарата была на 33,1% ниже, чем в контрольной группе (р<0,01). Отмечено также, что на протяжении последующих 3 мес. после отмены препарата частота ОРИ в основной группе оставалась значительно — на 53,2% — ниже по сравнению с таковой в группе плацебо (р<0,01). Особо подчеркивается хорошая переносимость пидотимода (Имунорикс®). Авторы отмечают также экономический эффект применения препарата [24].Результаты мультицентрового плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности пидотимода (Имунорикс®) у 101 часто болеющего ребенка показали, что 2-месячный курс терапии препаратом в дозе 400 мг/сут существенно уменьшил частоту ОРИ [25]. При этом было отмечено снижение количества инфекционных поражений как верхних, так и нижних дыхательных путей. Установлено, что дети, получавшие пидотимод (Имунорикс®), значительно реже использовали антибактериальные и жаропонижающие препараты на протяжении всего периода наблюдения. Так, в 1-й мес. терапии антибиотики были назначены 20% детей основной группы и 43% — контрольной, во 2-й мес. лечения соответственно 10% и 45% пациентов. Аналогичная закономерность сохранялась и на протяжении последующих 2 мес. наблюдения после отмены препарата. Анализ частоты использования антипиретиков в этот период также показал позитивное влияние препарата — в группе детей, получавших пидотимод (Имунорикс®), жаропонижающие препараты применялись значительно реже [25].
Аналогичные результаты были получены при проведении рандомизированного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности пидотимода (Имунорикс®) у 748 часто болеющих детей и подростков в возрасте 3–16 лет [26]. Препарат или плацебо применяли ежедневно на протяжении 2 мес. с последующим наблюдением в течение 3 мес. Пидотимод назначали в суточной дозе 400 мг. В 94,3% случаев отмечена хорошая или отличная переносимость и безопасность препарата. Установлена высокая профилактическая эффективность пидотимода (Имунорикс®). Так, более чем у 50% детей основной группы за время использования препарата не было случаев развития ОРИ (р<0,01). Отмечено, что профилактический эффект пидотимода (Имунорикс®) сохраняется и после окончания терапии. При этом подавляющее большинство детей основной группы (71%) не болели ОРИ на протяжении последующих 3 мес. после отмены препарата, в то время как в группе контроля здоровыми оставались 41% детей (р<0,01). Кроме этого, установлено, что в период использования пидотимода (Имунорикс®) и на протяжении последующих 3 мес. достоверно снижалась частота применения антибиотиков и жаропонижающих лекарственных средств [26].
Целесообразно остановиться также на результатах исследований, посвященных изучению терапевтического эффекта пидотимода (Имунорикс®) при лечении острых инфекций органов дыхания у детей [29–31, 39–43]. Если применение пидотимода (Имунорикс®) при острых тонзиллитах/фарингитах и других инфекциях верхних дыхательных путей стало рутинным, то использование препарата при внебольничных пневмониях различной этиологии вызывает вполне объяснимый интерес [29–31, 39–43].
Результаты исследования, проведенного Ф.С. Харламовой и соавт. (2009), свидетельствуют о том, что назначение пидотимода (Имунорикс®) детям с ОРИ позволяло существенно повысить эффективность лечения. При этом отмечалось более быстрое купирование лихорадки, интоксикации, явлений крупа, что сопровождалось снижением риска патологической колонизации слизистых верхних дыхательных путей. Кроме этого, авторами установлено, что у детей, получавших пидотимод (Имунорикс®), в дальнейшем ОРИ развивались значительно реже [29]. В целом следует отметить, что анализ результатов серии клинических и клинико-иммунологических исследований по изучению эффективности препарата, применяющегося для лечения и профилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей, позволяет сделать вывод о его высокой результативности, безопасности и хорошей переносимости [11, 12, 17–40]. Именно это и определяет традиционные показания для использования препарата — профилактика и лечение острых и рекуррентных респираторных инфекций [10]. Однако полученные в последнее десятилетие новые и очень интересные данные о механизме действия препарата позволяют заново оценить потенциальные возможности применения пидотимода (Имунорикс®) в педиатрической практике [9, 53].
Оказалось, что пидотимод способствует созреванию дендритных клеток, усилению экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA), активации Т- и В-лимфоцитов и др. Особо следует отметить, что при использовании препарата возрастает экспрессия СD80, СD83, СD86, HLA-DRII, а также TLR2 и TLR4 на макрофагах и дендритных клетках [35, 37, 42, 43]. Интересно, что одновременно с созреванием и активацией макрофагов и дендритных клеток был отмечен эффект модуляции процессов продукции цитокинов. Благодаря этому координируется взаимодействие различных звеньев иммунитета. Все это свидетельствует о том, что под действием препарата создаются условия для полноценного функционирования антигенпрезентирующих клеток, что позволяет адекватно и своевременно инициировать запуск механизмов приобретенного иммунитета.
Особый интерес представляют результаты исследований, в которых изучалось влияние пидотимода на клетки адаптивного иммунитета [26, 38–40, 45]. Установлено, что под действием препарата происходит активация Т- и В-лимфоцитов. Кроме этого, было отмечено, что благодаря позитивному влиянию пидотимода нормализуется соотношение продуцируемых цитокинов (IL-4, IL-12, INF-γ), регулирующих направление дифференцировки Тh0. Установлено, что применение препарата сопровождается повышением продукции IL-12, который, в свою очередь, стимулирует усиление продукции INF-γ. За счет этого происходит поляризация вектора дифференцировки наивных лимфоцитов в сторону Тh1, переключение профиля синтезируемых иммуноглобулинов. В результате на фоне использования пидотимода (Имунорикс®) было отмечено снижение концентрации общего IgE.
Выявленные иммунологические эффекты удалось установить в серии экспериментальных и клинических исследований. Так, С.С. Григорян и А.М. Иванова (2011) при обработке препаратом образцов крови часто болеющих детей зафиксировали 4-кратное повышение уровня интерферона. В то же время в группе детей с исходно нормальными уровнями интерферона концентрация изучаемого иммунологического показателя при использовании препарата не изменялась. Было также установлено, что под действием пидотимода повышались уровни IL-10, IL-18 при одновременном снижении уровня IL-4. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что препарат преимущественно активирует Th1-иммунный ответ [36].
Л.С. Намазова-Баранова и соавт. (2010) в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению клинико-иммунологической эффективности пидотимода (Имунорикс®) у детей с рекуррентными респираторными инфекциями установили, что уровень IgE на фоне терапии снизился у 54% пациентов, причем у 26% данный показатель уменьшился более чем в 1,5–2 раза, в то время как в группе контроля изменений концентрации IgE отмечено не было [30]. Высказывается предположение о том, что, вероятно, снижение уровня IgE было обусловлено переключением иммунного ответа на Th1 благодаря влиянию пидотимода (Имунорикс®) на процессы дифференцировки наивных Th. Авторы подчеркивают, что наряду с отмеченным позитивным иммунологическим результатом был показан и положительный клинический эффект препарата — снижение частоты ОРИ и рецидивов хронических воспалительных заболеваний органов дыхания, а также уменьшение показаний для назначения антибиотиков [30].
Особое внимание следует уделить анализу результатов исследований, которые посвящены изучению терапевтической и иммунологической эффективности препарата при бронхиальной астме (БА) [45–51]. Так, D. Gourgiotis et al. (2004) провели исследование, целью которого являлось уточнение иммунологических эффектов пидотимода у пациентов с атопической БА. Было показано, что препарат в этих ситуациях проявляет иммуномодулирующее действие, благодаря чему у детей с БА уменьшается экспрессия СD30 на циркулирующих мононуклеарах. Авторы делают вывод о том, что применение пидотимода у пациентов с атопической БА сопровождается нормализацией процессов активации Т- и В-лимфоцитов [45]. Результаты исследования, проведенного Х. Ma et al. (2011), позволили сделать вывод о том, что применение пидотимода у детей с БА сопровождается повышением уровня INF-γ с одновременным снижением уровня IgE [50]. В.Н. Чернышов и соавт. (2010), F. Zhai et al. (2011), И.М. Гайдук и соавт. (2012), Y. Wu et al. (2013) также отмечают положительный эффект при использовании препарата у детей с БА [46–51]. Представленные данные свидетельствуют о позитивном влиянии пидотимода на некоторые звенья патогенеза атопической БА, что позволяет наметить новые, перспективные направления его использования в педиатрической практике [9, 52].
Таким образом, анализ литературы свидетельствует о безопасности, хорошей переносимости и высокой клинической эффективности пидотимода (Имунорикс®) при лечении и профилактике острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей. При этом следует особо подчеркнуть, что терапевтическая результативность препарата объясняется его иммуномодулирующими эффектами, механизм действия которых становится все более понятным с учетом последних научных достижений. Принимая во внимание положительное влияние пидотимода (Имунорикс®) на антигенпрезентирующие клетки, а также на ключевые звенья врожденного и адаптивного иммунитета, следует подчеркнуть, что перспективным направлением является использование препарата у детей с БА, особенно в тех случаях, когда триггерами обострения являются ОРИ. Следует признать это направление весьма перспективным, что определяет необходимость дальнейшего изучения всех аспектов клинического применения пидотимода (Имунорикс®) у данной категории пациентов.
Литература
1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации (Роспотребнадзор, 2015–2018). (Электронный ресурс). URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=11277 (дата обращения: 21.03.2019). [Infectious morbidity in the Russian Federation (Rospotrebnadzor, 2015–2018). (Electronic resource). URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=11277 (access date: 03.21.2019) (in Russ.)].
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Под ред. А.А. Баранова. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. [Acute respiratory infections in children: treatment and prevention. Scientific-practical program of the Union of Pediatricians of Russia . Ed. A.A. Baranov. M.: International Foundation for Maternal and Child Health, 2002 (in Russ.)].
3. Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е.А. Современный взгляд на иммуномодулирующую терапию. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(1):143–146. [Namazova-Baranova L.S., Vishneva E.A. Modern view of immunomodulating therapy. Questions of modern pediatrics. 2012;11(1):143–146 (in Russ.)].
4. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Глухарева Н.С. и др. Иммунопрофилактика острых респираторных инфекций: рутинная практика и новые возможности. Лечащий врач. 2015;4:51–55. [Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Glukhareva N.S. and others. Immune prophylaxis of acute respiratory infections: routine practice and new opportunities. Attending doctor. 2015;4:51–55 (in Russ.)].
5. Караулов А.В. Дисфункции иммунитета при респираторных заболеваниях: нужны ли иммуномодуляторы у часто болеющих детей? Вопросы современной педиатрии. 2015;14(2):260–264. [Karaulov A.V. Immunity dysfunctions in respiratory diseases: are immunomodulators needed in frequently ill children? Questions of modern pediatrics. 2015;14(2):260–264 (in Russ.)].
6. ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике. Под ред. В.А. Ревякиной, Н.И. Ильиной, Н.А. Геппе. М.: Медиа Сфера; 2015. [PRIMA: pediatric recommendations on immunomodulatory drugs in outpatient practiceе. Ed. V.A. Revyakina, N.I. Ilina, N.A. Geppe. M.: Media Sphere; 2015 (in Russ.)].
7. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. [Samsygin G.A. Often sick children. M.: GEOTAR-Мedia; 2018 (in Russ.)].
8. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Современные возможности иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;II(1):93–98. [Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Burtseva E.I. et al. Modern possibilities of immunoprophylaxis of viral and bacterial respiratory infections in children. RMJ. Medical Review. 2018;II(1):93–98 (in Russ.)].
9. Esposito S., Soto-Martinez M.E., Feleszko W. et al. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2018;18(3):198–209.
10. Имунорикс®. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Государственный реестр лекарственных средств РФ. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8246d59f-a37c-40cb-b8ad-08ccca1f3f3aandt= (дата обращения: 21.03.2019). [Imunorix®. Instructions for use of the drug for medical use. State Register of Medicinal Products of the Russian Federation. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8246d59f-a37c-40cb-b8ad-08ccca1f3f3aandt= (access date: 03.21.2019) (in Russ.)].
11. Mailland F., Coppi G., Silingardi S. Pharmacokinetics and oral bioavailability of Pidotimod in humans. Arzneim Forsch Drug Res. 1994;44(II):1465–1469.
12. Adams K., Allen J.A., Brooker P.C. et al. Genotoxicity testing of Pidotimod in vivo and in vitro. Arzneim Forsch Drug Res. 1994;44(12):1454–1459.
13. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. М.: ГЭOTAP-Meдиa; 2009. [Allergology and immunology. National leadership / Ed. Khaitova R.M., Ilina N.I. M.: GEOTAP-Media; 2009 (in Russ.)].
14. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway’s Immunobiology. New York: Garland Science; 2011.
15. Capsoni F., Minonzio F., Ongari A. et al. In vitro and ex vivo enhancement of neutrophil functions by PGT/1A, a new immunostimulating peptide. J Chemother. 1991;3:147–149.
16. Illeni M.T, Bombelli G., Poli A., Pattarino P.L. NK cell cytotoxic activity induced by a synthetic immunostimulant (pidotimod): an in vitro study. J Chemother. 1991; 3:157–159.
17. Meroni P.L., Borghi M.O., Barcellini W. et al. In vitro and ex vivo effect of the compound PGT/1A on human lymphocytes. J Chemother. 1991;3:150–152.
18. Auteri A., Pasqui A.L., Bruni F. et al. Effect of Pidotimod, a new immunostimulating agent, on some aspects of immune response. In vitro study. Pharmacol Res. 1992; 26:196–197.
19. Migliorati G., D’Adamio L., Coppi G. et al. Pidotimod stimulates natural killer cell activity and inhibits thymocyte cell death. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1992; 14:737–748.
20. Migliorati G., Nicoletti I., Riccardi C. Immunomodulating activity of Pidotimod. Arzneimittelforschung. 1994;44:1421–1424.
21. Pugliese A., Uslenghi C., Torre D. et al. Evaluation of the effect of pidotimod on the in vitro production of interferons. Int J Immunotherapy. 1995;11:71–76.
22. Di F., Di Filippo S., Varacalli S., Zardo F. Pidotimod nel trattamento dell faringotonsilliti recidivanti. Actamed Drug Rev Spec. 1995;192(96):1–8.
23. La Mantia I., Grillo C., Mattina T. et al. Prophylaxis with the novel immunomodulator Pidotimod reduces the frequency and severity of upper respiratory tract infections in children with Down’s Syndrome. J Chemother. 1999;11(2):126–30.
24. Passali D., Calearo C., Conticello S. Pidotimod in the management of recurrent pharyngotonsillar infections in childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44:1511–1516.
25. Burgio G.R., Marseglia G.L., Severi F. et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections. Arzneimittelforschung. 1994;44:1525–1529.
26. Careddu P., Mei V., Venturoli V., Corsini A. Role of immunoactivation with pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44:1506–1511.
27. Caramia G., Clemente E., Solli R. et al. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children. Arzneimittelforschung. 1994;44:1480–1484.
28. Aivazis V., Hatzimichail A., Papachristou A. et al. Clinical evaluation and changes of the respiratory epithelium function after administration of Pidotimod in Greek children with recurrent respiratory tract infections. Minerva Pediatr. 2002;54:315–319.
29. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Бевза С.Л. Применение препарата пидотимод при острой респираторной инфекции у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2009;8(2):27–33. [Kharlamova F.S., Uchaykin V.F., Kladova O.V., Bevza S.L. Use of the drug pidotimod in case of acute respiratory infection in frequently ill children. Questions of modern pediatrics. 2009;8(2):27–33 (in Russ.)].
30. Намазова-Баранова Л.С., Харит С.М., Тузанкина И.А. и др. Результаты многоцентрового исследования применения препарата пидотимод для профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(2):40–44. [Namazova-Baranova L.S., Kharit S.M., Tuzankina I.A. The results of a multicenter study of the use of the drug pidotimod for the prevention of acute respiratory infections in frequently ill children. Questions of modern pediatrics. 2010;9(2):40–44 (in Russ.)].
31. Licari A., De Amici M., Nigrisoli S. et al. Pidotimod may prevent recurrent respiratory infections in children. Minerva Pediatr. 2014;66(5):363–7.
32. Zuccotti G.V., Mameli C., Trabattoni D. et al. Immunomodulating activity of Pidotimod in children with Down Syndrome. J Biol Regul. 2013;27(1):207–212.
33. Giagulli C., Noerder M., Avolio M. et al. Pidotimod promotes functional maturation of dendritic cells and display adjuvant properties at the nasal mucosa level. Int Immunopharmacol. 2009;9:1366–1373.
34. Григорян С.С., Иванова А.М. Действие пидотимода на продукцию про- и противоспалительных цитокинов ex vivo. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(4):129–132. [Grigoryan S.S., Ivanova A.M. Effect of pidotimod on pro- and anti-inflammatory cytokine ex vivo products. Questions of modern pediatrics. 2011;10(4):129–132 (in Russ.)].
35. Hu X., Zhang W., Wang L. et al. The detailed analysis of the changes of murine dendritic cells induced by thymic peptide: pidotimod. Hum Vaccine Immunother. 2012;8:1250–1258.
36. Carta S., Silvestri M., Rossi G. Modulation of airway epithelial cell functions by Pidotimod: NF-kB cytoplasmatic expression and its nuclear translocation are associated with an increased TLR-2 expression. It J Ped. 2013;39(29):2–9.
37. Fogli M., Caccuri F., Iaria M.L. et al. The immunomodulatory molecule Pidotimod induces the expression of the NOD-like receptor NLRP12 and attenuates TLR-induced inflammation. Studio Clinico; 2014.
38. Zhou Y., Dai Y. Comparison of effects of Pidotimod and spleen aminopeptide on clinical symptoms and Th1/Th2 cytokines in children with RRI. Chin J Bioch Pharm. 2012;33(1):64–69.
39. He S., Hong Y. Clinical efficacy of loratadine combined with pidotimod in the treatment of children with recurrent respiratory tract infection and effect on immune function. Zhongguo Yaoshi. 2015;18:1904–1906.
40. Meng M., Li C.X., Hong Y. et al. Effects of C-pseudonucleosides bearing thiazolidin-4-one as immunostimulants on differentiations of human lymphocytes. Chin J Microbiol Immunol 2012;32:486–490.
41. Li X., Bai H. Treatment of 30 cases of senile pneumonia with Pidotimod. Clin Pharm. 2004;13(9).
42. Yan Y. Changes of immune function in children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia and effects of Pidotimod. J Clin Pediatr. 2008;26(7):570–572.
43. Esposito S., Garziano M., Rainone V. et al. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia. J. Transl. Med. 2015;13:288–298.
44. Trabattoni D., Clerici M., Centanni S. et al. Immunomodulatory effects of pidotimod in adults with community-acquired pneumonia undergoing standard antibiotic therapy. Pulm Pharmacol Ther. 2017;44:24–29.
45. Gourgiotis D., Papadopoulos N.G., Bossios A. et al. Immune modulator Pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children. J Asthma. 2004;41(3):285–287.
46. Локшина Э.Э., Кравченко О.В., Зайцева О.В. Применение пидотимода при терапии детей с острой респираторной инфекцией, сопровождающейся рецидивирующим бронхообструктивным синдромом. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(1):34–41. [Lokshina E.E., Kravchenko O.V., Zaytseva O.V. The use of pidotimod in the treatment of children with acute respiratory infection, accompanied by recurrent broncho-obstructive syndrome. Questions of modern pediatrics. 2011;10(1):34–41 (in Russ.)].
47. Чернышов В.Н., Сависько А.А, Лебеденко А.А. Новые возможности профилактики обострений бронхиальной астмы у детей при развитии острой респираторной инфекции. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(2):54–57. [Chernyshov V.N., Savisko A.A., Lebedenko A.A. New possibilities for the prevention of exacerbations of bronchial asthma in children with the development of acute respiratory infection. Questions of modern pediatrics. 2010;9(2):54–57 (in Russ.)].
48. Zhai F., Liu X. The effect of Pidotimod in the prevention and treatment of Pediatric Bronchial Asthma. Chin J Biochem Pharm. 2011;32(2):151–155.
49. Ma X., Sun X. The effect of Pidotimod on serum IL-4, IFN-gamma and IgE in asthmatic children. Chin J Biochem Pharm. 2011;32(5):400–403.
50. Гайдук И.М., Трусова О.В., Коростовцев Д.С. и др. Применение пидотимода для иммунокоррекции с целью профилактики частых острых респираторных инфекций у детей с аллергическими болезнями респираторной системы. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(5):156–159. [Gayduk I.M., Trusova O.V., Korostovtsev D.S. et al. Use of pidotimod for immunocorrection to prevent frequent acute respiratory infections in children with allergic diseases of the respiratory system. Questions of modern pediatrics. 2012;11(5):156–159 (in Russ.)].
51. Wu Y., Ling J. Observation of impact and efficay of Pidotimod on serum interleukin-4 and gamma-interferon levels in children with asthma. Chin Med Herl J. 2013;10(24):101–105.
52. Zuccotti G.V., Mameli C. Pidotimod: the past and the present. Int J Ped. 2013;39(75):2–3.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Под ред. А.А. Баранова. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. [Acute respiratory infections in children: treatment and prevention. Scientific-practical program of the Union of Pediatricians of Russia . Ed. A.A. Baranov. M.: International Foundation for Maternal and Child Health, 2002 (in Russ.)].
3. Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е.А. Современный взгляд на иммуномодулирующую терапию. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(1):143–146. [Namazova-Baranova L.S., Vishneva E.A. Modern view of immunomodulating therapy. Questions of modern pediatrics. 2012;11(1):143–146 (in Russ.)].
4. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Глухарева Н.С. и др. Иммунопрофилактика острых респираторных инфекций: рутинная практика и новые возможности. Лечащий врач. 2015;4:51–55. [Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Glukhareva N.S. and others. Immune prophylaxis of acute respiratory infections: routine practice and new opportunities. Attending doctor. 2015;4:51–55 (in Russ.)].
5. Караулов А.В. Дисфункции иммунитета при респираторных заболеваниях: нужны ли иммуномодуляторы у часто болеющих детей? Вопросы современной педиатрии. 2015;14(2):260–264. [Karaulov A.V. Immunity dysfunctions in respiratory diseases: are immunomodulators needed in frequently ill children? Questions of modern pediatrics. 2015;14(2):260–264 (in Russ.)].
6. ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике. Под ред. В.А. Ревякиной, Н.И. Ильиной, Н.А. Геппе. М.: Медиа Сфера; 2015. [PRIMA: pediatric recommendations on immunomodulatory drugs in outpatient practiceе. Ed. V.A. Revyakina, N.I. Ilina, N.A. Geppe. M.: Media Sphere; 2015 (in Russ.)].
7. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. [Samsygin G.A. Often sick children. M.: GEOTAR-Мedia; 2018 (in Russ.)].
8. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Современные возможности иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;II(1):93–98. [Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Burtseva E.I. et al. Modern possibilities of immunoprophylaxis of viral and bacterial respiratory infections in children. RMJ. Medical Review. 2018;II(1):93–98 (in Russ.)].
9. Esposito S., Soto-Martinez M.E., Feleszko W. et al. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2018;18(3):198–209.
10. Имунорикс®. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Государственный реестр лекарственных средств РФ. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8246d59f-a37c-40cb-b8ad-08ccca1f3f3aandt= (дата обращения: 21.03.2019). [Imunorix®. Instructions for use of the drug for medical use. State Register of Medicinal Products of the Russian Federation. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8246d59f-a37c-40cb-b8ad-08ccca1f3f3aandt= (access date: 03.21.2019) (in Russ.)].
11. Mailland F., Coppi G., Silingardi S. Pharmacokinetics and oral bioavailability of Pidotimod in humans. Arzneim Forsch Drug Res. 1994;44(II):1465–1469.
12. Adams K., Allen J.A., Brooker P.C. et al. Genotoxicity testing of Pidotimod in vivo and in vitro. Arzneim Forsch Drug Res. 1994;44(12):1454–1459.
13. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. М.: ГЭOTAP-Meдиa; 2009. [Allergology and immunology. National leadership / Ed. Khaitova R.M., Ilina N.I. M.: GEOTAP-Media; 2009 (in Russ.)].
14. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway’s Immunobiology. New York: Garland Science; 2011.
15. Capsoni F., Minonzio F., Ongari A. et al. In vitro and ex vivo enhancement of neutrophil functions by PGT/1A, a new immunostimulating peptide. J Chemother. 1991;3:147–149.
16. Illeni M.T, Bombelli G., Poli A., Pattarino P.L. NK cell cytotoxic activity induced by a synthetic immunostimulant (pidotimod): an in vitro study. J Chemother. 1991; 3:157–159.
17. Meroni P.L., Borghi M.O., Barcellini W. et al. In vitro and ex vivo effect of the compound PGT/1A on human lymphocytes. J Chemother. 1991;3:150–152.
18. Auteri A., Pasqui A.L., Bruni F. et al. Effect of Pidotimod, a new immunostimulating agent, on some aspects of immune response. In vitro study. Pharmacol Res. 1992; 26:196–197.
19. Migliorati G., D’Adamio L., Coppi G. et al. Pidotimod stimulates natural killer cell activity and inhibits thymocyte cell death. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1992; 14:737–748.
20. Migliorati G., Nicoletti I., Riccardi C. Immunomodulating activity of Pidotimod. Arzneimittelforschung. 1994;44:1421–1424.
21. Pugliese A., Uslenghi C., Torre D. et al. Evaluation of the effect of pidotimod on the in vitro production of interferons. Int J Immunotherapy. 1995;11:71–76.
22. Di F., Di Filippo S., Varacalli S., Zardo F. Pidotimod nel trattamento dell faringotonsilliti recidivanti. Actamed Drug Rev Spec. 1995;192(96):1–8.
23. La Mantia I., Grillo C., Mattina T. et al. Prophylaxis with the novel immunomodulator Pidotimod reduces the frequency and severity of upper respiratory tract infections in children with Down’s Syndrome. J Chemother. 1999;11(2):126–30.
24. Passali D., Calearo C., Conticello S. Pidotimod in the management of recurrent pharyngotonsillar infections in childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44:1511–1516.
25. Burgio G.R., Marseglia G.L., Severi F. et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections. Arzneimittelforschung. 1994;44:1525–1529.
26. Careddu P., Mei V., Venturoli V., Corsini A. Role of immunoactivation with pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood. Arzneimittelforschung. 1994;44:1506–1511.
27. Caramia G., Clemente E., Solli R. et al. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children. Arzneimittelforschung. 1994;44:1480–1484.
28. Aivazis V., Hatzimichail A., Papachristou A. et al. Clinical evaluation and changes of the respiratory epithelium function after administration of Pidotimod in Greek children with recurrent respiratory tract infections. Minerva Pediatr. 2002;54:315–319.
29. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Бевза С.Л. Применение препарата пидотимод при острой респираторной инфекции у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2009;8(2):27–33. [Kharlamova F.S., Uchaykin V.F., Kladova O.V., Bevza S.L. Use of the drug pidotimod in case of acute respiratory infection in frequently ill children. Questions of modern pediatrics. 2009;8(2):27–33 (in Russ.)].
30. Намазова-Баранова Л.С., Харит С.М., Тузанкина И.А. и др. Результаты многоцентрового исследования применения препарата пидотимод для профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(2):40–44. [Namazova-Baranova L.S., Kharit S.M., Tuzankina I.A. The results of a multicenter study of the use of the drug pidotimod for the prevention of acute respiratory infections in frequently ill children. Questions of modern pediatrics. 2010;9(2):40–44 (in Russ.)].
31. Licari A., De Amici M., Nigrisoli S. et al. Pidotimod may prevent recurrent respiratory infections in children. Minerva Pediatr. 2014;66(5):363–7.
32. Zuccotti G.V., Mameli C., Trabattoni D. et al. Immunomodulating activity of Pidotimod in children with Down Syndrome. J Biol Regul. 2013;27(1):207–212.
33. Giagulli C., Noerder M., Avolio M. et al. Pidotimod promotes functional maturation of dendritic cells and display adjuvant properties at the nasal mucosa level. Int Immunopharmacol. 2009;9:1366–1373.
34. Григорян С.С., Иванова А.М. Действие пидотимода на продукцию про- и противоспалительных цитокинов ex vivo. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(4):129–132. [Grigoryan S.S., Ivanova A.M. Effect of pidotimod on pro- and anti-inflammatory cytokine ex vivo products. Questions of modern pediatrics. 2011;10(4):129–132 (in Russ.)].
35. Hu X., Zhang W., Wang L. et al. The detailed analysis of the changes of murine dendritic cells induced by thymic peptide: pidotimod. Hum Vaccine Immunother. 2012;8:1250–1258.
36. Carta S., Silvestri M., Rossi G. Modulation of airway epithelial cell functions by Pidotimod: NF-kB cytoplasmatic expression and its nuclear translocation are associated with an increased TLR-2 expression. It J Ped. 2013;39(29):2–9.
37. Fogli M., Caccuri F., Iaria M.L. et al. The immunomodulatory molecule Pidotimod induces the expression of the NOD-like receptor NLRP12 and attenuates TLR-induced inflammation. Studio Clinico; 2014.
38. Zhou Y., Dai Y. Comparison of effects of Pidotimod and spleen aminopeptide on clinical symptoms and Th1/Th2 cytokines in children with RRI. Chin J Bioch Pharm. 2012;33(1):64–69.
39. He S., Hong Y. Clinical efficacy of loratadine combined with pidotimod in the treatment of children with recurrent respiratory tract infection and effect on immune function. Zhongguo Yaoshi. 2015;18:1904–1906.
40. Meng M., Li C.X., Hong Y. et al. Effects of C-pseudonucleosides bearing thiazolidin-4-one as immunostimulants on differentiations of human lymphocytes. Chin J Microbiol Immunol 2012;32:486–490.
41. Li X., Bai H. Treatment of 30 cases of senile pneumonia with Pidotimod. Clin Pharm. 2004;13(9).
42. Yan Y. Changes of immune function in children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia and effects of Pidotimod. J Clin Pediatr. 2008;26(7):570–572.
43. Esposito S., Garziano M., Rainone V. et al. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia. J. Transl. Med. 2015;13:288–298.
44. Trabattoni D., Clerici M., Centanni S. et al. Immunomodulatory effects of pidotimod in adults with community-acquired pneumonia undergoing standard antibiotic therapy. Pulm Pharmacol Ther. 2017;44:24–29.
45. Gourgiotis D., Papadopoulos N.G., Bossios A. et al. Immune modulator Pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children. J Asthma. 2004;41(3):285–287.
46. Локшина Э.Э., Кравченко О.В., Зайцева О.В. Применение пидотимода при терапии детей с острой респираторной инфекцией, сопровождающейся рецидивирующим бронхообструктивным синдромом. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(1):34–41. [Lokshina E.E., Kravchenko O.V., Zaytseva O.V. The use of pidotimod in the treatment of children with acute respiratory infection, accompanied by recurrent broncho-obstructive syndrome. Questions of modern pediatrics. 2011;10(1):34–41 (in Russ.)].
47. Чернышов В.Н., Сависько А.А, Лебеденко А.А. Новые возможности профилактики обострений бронхиальной астмы у детей при развитии острой респираторной инфекции. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(2):54–57. [Chernyshov V.N., Savisko A.A., Lebedenko A.A. New possibilities for the prevention of exacerbations of bronchial asthma in children with the development of acute respiratory infection. Questions of modern pediatrics. 2010;9(2):54–57 (in Russ.)].
48. Zhai F., Liu X. The effect of Pidotimod in the prevention and treatment of Pediatric Bronchial Asthma. Chin J Biochem Pharm. 2011;32(2):151–155.
49. Ma X., Sun X. The effect of Pidotimod on serum IL-4, IFN-gamma and IgE in asthmatic children. Chin J Biochem Pharm. 2011;32(5):400–403.
50. Гайдук И.М., Трусова О.В., Коростовцев Д.С. и др. Применение пидотимода для иммунокоррекции с целью профилактики частых острых респираторных инфекций у детей с аллергическими болезнями респираторной системы. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(5):156–159. [Gayduk I.M., Trusova O.V., Korostovtsev D.S. et al. Use of pidotimod for immunocorrection to prevent frequent acute respiratory infections in children with allergic diseases of the respiratory system. Questions of modern pediatrics. 2012;11(5):156–159 (in Russ.)].
51. Wu Y., Ling J. Observation of impact and efficay of Pidotimod on serum interleukin-4 and gamma-interferon levels in children with asthma. Chin Med Herl J. 2013;10(24):101–105.
52. Zuccotti G.V., Mameli C. Pidotimod: the past and the present. Int J Ped. 2013;39(75):2–3.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Предыдущая статья
Следующая статья
