Гнездная алопеция у больных атопическим дерматитом: совпадение или закономерность?
В крупномасштабных исследованиях была обнаружена тесная связь атопического дерматита (АтД) с гнездной алопецией (ГА). Целью настоящего обзора стали обобщение и анализ имеющихся данных по иммунологическим особенностям ГА, ассоциированной с АтД. Анализ доступного научного материала позволил прийти к заключению о том, что нарушения эпидермального барьера у больных АтД могут способствовать формированию ГА при наличии в геноме и других «целевых» генов, способствующих ее развитию. Существуют взаимные негативные влияния одного патологического процесса на другой в виде снижения супрессивной активности Т-регуляторных клеток (Treg) и повышения воспалительной и аутоиммунной активности Th17-лимфоцитов. Показано влияние гиперергического Th2-ответа на клинические проявления ГА, ассоциированной с АтД. Подтверждает связь заболеваний регресс очагов облысения у таких пациентов при блокаде IL-4, IL-13 и гистаминовых рецепторов. Возможность развития атопической алопеции делает необходимым применение у пациентов с АтД сре e4ств лечебного косметического ухода не только за гладкой кожей, но и за волосами. С целью снижения риска аутоиммунизации у больных ГА следует лечить кожу при ее сухости, шелушении и склонности к инфекционным поражениям. Наличие двух генетических линий предрасположенности и к атопии, и к ГА в семьях может привести к развитию у потомства тяжелых сочетанных проявлений этих двух заболеваний. Необходимо обращать внимание на ранние признаки АтД у детей в данных семьях и своевременно начинать лечение.
Ключевые слова: атопический дерматит, очаговая алопеция, генетика, аутоиммунитет, эпидермальный барьер, Т-регуляторные клетки, иммунологическая привилегия, волосяной фолликул, Т-хелперы 17-го типа, тучные клетки.
Для цитирования: Петрова С.Ю., Альбанова В.И. Гнездная алопеция у больных атопическим дерматитом: совпадение или закономерность? РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(2):85-91. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-2-85-91.
S.Yu. Petrova1, V.I. Albanova2
1І.І. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russian Federation
2M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow,
Russian Federation
Extensive trials have identified a close relationship between atopic dermatitis (AD) and alopecia areata (AA). This review paper summarizes and analyzes available data on the immunological pattern of AD-associated AA. The analysis of scientific findings suggests that epidermal barrier dysfunction in AD promotes AA in the presence of target genes contributing to its development. Both pathological entities negatively affect each other. The results are the reduction in regulatory T cell (Treg) suppression activity and an increase in inflammatory and autoimmune activity of Th-17 cells. Hyperergic Th2 response affects AD-associated AA clinical presentations. The regression of bald patches after IL-4, IL-13, and histamine receptors blockage further establishes the association between AA and AD. The possibility of atopic alopecia requires both skin and hair care products in AD. Dry peeling skin vulnerable to infections should be treated to reduce the risk of autoimmunity in AA. The presence of two family lines of genetic predisposition (atopy and AA) results in severe combined manifestations of these disorders in progeny. Therefore, attention should be paid to early AD signs in children in these families to commence treatment timely.
Keywords: atopic dermatitis, аlopecia areata, genetics, autoimmunity, epidermal barrier, regulatory T cells, immune privilege, hair follicle, T helper 17 cells, mast cells.
For citation: Petrova S.Yu., Albanova V.I. Alopecia areata in atopic dermatitis: coincidence or regularity? Russian Medical Inquiry. 2022;6(2):85–91 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-2-85-91.
Введение
Атопический дерматит (АтД) — мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1]. АтД является атопическим з e0болеванием с доминирующей ролью Т-хелперов 2-го типа (Th2), повышением уровня интерлейкинов (IL-4, IL-5, IL-13 и IL-31), что формирует IgE-опосредованную сенсибилизацию и воспаление [2]. Выделяют два основных подтипа АтД — внешний и внутренний. Внешний подтип характеризуется повышением уровней общего и аллергенспецифического IgE, эозинофилией и семейным аллергоанамнезом. В отличие от него внутренний подтип показывает нормальный уровень IgE, отсутствие эозинофилии и личного или семейного анамнеза атопии. Как внутренний, так и внешний подтипы ассоциированы с активацией Th2-звена иммунитета. При этом для внутреннего подтипа АтД характерна более сильная активация ответов Th17 и Th22 [3, 4].
Гнездная алопеция (ГА) — хроническое органоспецифическое аутоиммунное воспалительное заболевание с генетической предрасположенностью, характеризующееся поражением волосяных фолликулов и, иногда, ногтевых пластин (у 7–66% больных), стойким или временным нерубцовым в fbпадением волос [5]. У генетически предрасположенных людей триггерные факторы вызывают преимущественно аутоиммунную реакцию, опосредованную CD8+ Т-лимфоцитами, против волосяных фолликулов с регулирующим влиянием Th1, приводящую к острой потере волос [6, 7].
На первый взгляд иммунопатогенез этих заболеваний не имеет ничего общего. Однако атопия по сравнению с общей популяцией регистрируется у больных ГА в 2 раза чаще [5], в том числе и у пациентов с АтД [8]. В крупномасштабном исследовании, в которое были включены пациенты в возрасте 15 лет и старше с АтД (n=104 832) и контрольная выборочная группа не страдающих АтД лиц (n=1 022 435), обнаружена тесная связь АтД с ГА (отношение шансов 5,11, 95% доверительный интервал 4,75–5,49) [9], подтвержденная и в других исследованиях [10].
Результаты систематического обзора и метаанализа [8] показали, что между тяжелыми формами ГА (тотальная и универсальная алопеция) и АтД связь более сильная, чем при более легких формах ГА (n=13 810) [8, 11]. Эти результаты подтверждаются в другом исследовании со значимой положительной корреляцией между степенью тяжести АтД и ГА, оцениваемыми индексами EASI (Eczema Area and Severity Index) и SALT (Severity of Alopecia Tool) соответственно [12].
Связь атопических заболеваний с ГА позволила ввести новый термин — «атопическая алопеция» — в некоторые работы и учебные издания [13, 14]. Отмечено также, что такая форма алопеции тяжелее поддается лечению и часто прогрессирует до тотальной и универсальной форм, особенно если облысение возникло до полового созрев ания [13–16]. Кроме того, получены убедительные данные об эффективности лечения очагов облысения у пациентов, страдающих атопической алопецией, блокатором IL-4, IL-13 рецепторов (рекомбинантное человеческое моноклональное антитело дупилумаб) и антигистаминными препаратами [12, 17].
Цель обзора: обобщение и анализ имеющихся данных по иммунологическим особенностям ГА, ассоциированной с АтД.
Эпидемиология и этиология АтД и ГА
Атопический дерматит обычно развивается в раннем детском возрасте, часто на первом году жизни [2], в то время как ГА скорее можно назвать болезнью молодых. По данным одних исследователей, пик начала ГА приходится на детский возраст, по мнению других, наиболее часто болеют пациенты 20–30 лет [5, 18]. В доступной литературе не удалось найти упоминаний о том, какой из патологических процессов при ассоциации АтД с ГА возникает первым. Дебют ГА наступает значительно раньше, чем других аутоиммунных заболеваний, но позже, чем АтД [5, 17]. Логично вначале ожидать клинических проявлений АтД и только затем — ГА. Возможно, патогенетические механизмы атопии могут принимать непосредственное участие в развитии ГА [14].
Атопический дерматит обычно протекает с обострениями и ремиссиями до подросткового возраста, способен к самостоятельному разрешению даже без лечения. Однако у некоторых пациентов он длится дольше [2]. Течение ГА часто непредсказуемо [7], существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос и не гарантируют полной ремиссии. Однако и при ГА рост волос может восстановиться спонтанно через несколько месяцев или лет после начала заболевания [5, 18].
В связи с этим оба заболевания можно отнести к проявлениям срыва адаптации организма, которая происходит под воздействием провоц e8рующих факторов внешней среды, функциональной незрелости или возрастной нестабильности основных регуляторов приспособительных реакций, а именно нервной, эндокринной и иммунной систем, и генетической предрасположенности [2, 17, 18]. По мере устранения провоцирующих факторов, компенсации и стабилизации состояния адаптационных механизмов проявления обоих заболеваний могут полностью или частично разрешиться.
Среди большого разнообразия триггерных факторов, св eeйственных данным заболеваниям, общими являются стресс, нейроэндокринные нарушения, вирусные, грибковые и бактериальные инфекции, вакцинация [2, 5, 17, 18].
Стресс выступает основой для хронизации как одного, так и другого заболевания. Доказана роль выброса нейропептидов, способствующих усилению патологических реакций иммунной системы. Стресс может спровоцировать начальныЦ 5 проявления патологических процессов, а связанные с ними кожный зуд и снижение самооценки могут сформировать порочный круг [2, 18]. Вторым важным фактором, способствующим хронизации обоих процессов, является нарушение эпидермального барьера [2, 17].
Генетические аспекты АтД и ГА
Оба заболевания имеют сильную генетическую составляющую. Когда оба родителя страдают АтД, их дети заболевают АтД в возрасте до года в 41,7% случаев, когда только мать — в 30,7%, только отец — в 22,2% [2]. При ГА отмечается большая частота положительного семейного анамнеза у родственников первой степени родства (от 10% до 42%), наиболее высокая, если заболевание начинается в раннем возрасте [17].
Найти достоверную информацию о наличии семейных случаев ассоциации АтД с ГА не удалось. Однако в семьях больных ГА выявляли повышенную частоту заболеваемости родственников АтД [12, 13].
Клинические проявления как АтД, так и ГА связаны с генетической предрасположенностью полигенного типа. Генетические исследования, включая определение однонуклеотидных полиморфизмов и общегеномных ассо f6иаций, показывают, что эти заболевания следует рассматривать как сложные, на которые влияет большое количество генов. При превышении определенного порога наследственных особенностей или «поломок», основанных на индивидуальном наборе генов, появляются клинические признаки заболевания [2, 5, 7, 17].
Выделяют несколько групп генов, которые связаны с развитием АтД: отвечающих за комплекс эпидермальной дифференцировки; кодирующих эпидермальные протеазы; отвечающих за синтез ингибиторов протеаз; участвующих в формировании липидного матрикса рогового слоя; предрасполагающих к развитию атопии [2, 19–21].
Наиболее тесная связь развития АтД установлена с генами, кодирующими белок филаггрин. К настоящему времени получены данные о 15–20 нулевых мутациях в гене FLG [19], ведущих к снижению функций белка филаггрина, отвечающего за поддержание гидратации кожи, а также за ороговение и терминальную дифференцировку кератиноцитов. Мутации в гене белка филаггрина выявляются примерно у 30% пациентов с АтД [2]. АтД при наследственно обусловленном нарушении эпидермального барьера характеризуется тяжелым клиническим течением, более высокой степенью иммунной дисрегуляции, высоким уровнем IL-1 и более существенным влиянием Th1-лимфоцитов и интерферона γ (INF-γ) в хроническую стадию заболевания [3, 22, 23].
Выделяют несколько групп генов, которые в той или иной степени связаны с развитием ГА: кодирующих главный комплекс гистосовместимости (MHC); отвечающих за пигментацию волос; участвующих в процессах аутофагии клетки (синтаксин 17); отвечающих за антиоксидантную защиту (ALDH2); предрасполагающих к развитию аутоиммунных процессов [17, 18, 24, 25].
Хотя различные сочетания генов, вызывающих клинические проявления ГА, отличаются от генетических локусов предрасположенности к АтД, нельзя не отметить, что в части случаев сочетания ГА и АтД может иметь место связь с мутациями в гене белка филаггрина [17].
Генетические исследования подтверждают, что у пациентов с АтД, имеющих мутации гена белка филаггрина, наблюдаются более тяжелые клинические проявления ГА [8, 26]. Вопрос о мутациях в гене белка филаггрина как одном из генов, способствующих формированию ГА, до сих пор остается открытым и обсуждается, но его негативное влияние на течение заболевания доказано [17].
Нарушения барьерной функции кожи
Механизм влияния нарушений барьерной функции кожи на течение, а возможно, и на формирование ГА при АтД изучен очень мало. Прежде всего рассматривают высокую проницаемость кожного барьера для вирусов, микробов и грибков, что способствует формированию аутоиммунных реакций и прогрессированию наследственно обусловленных Th1 воспалительн fbх реакций [17, 27].
При АтД нарушения барьерной функции кожи прежде всего способствуют формированию Th2-ответа на небольшие непатогенные чужеродные белки [2]. Это не препятствует при нарушенном эпидермальном барьере и высокой нагрузке патогенными микроорганизмами и вирусными агентами формированию при АтД реакций иммунитета с привлечением Th17- и Th1-клеток и их регулирующих цит окинов [27]. Наиболее вероятным объяснением возникновения аутоиммунных реакций при нарушении эпидермального барьера являются высвобождение внутриклеточных «скрытых» антигенов, а также формирование перекрестной аутореактивности с чужеродными белками [27–29].
Таким образом, один и тот же патогенетический путь (мутации гена белка филаггрина) может приводить и к аллергическим, и к аутоимунным реакциям при АтД и способствовать формированию ГА у больных АтД, безусловно, при наличии в геноме у таких пациентов и других «целевых» генов, способствующих ее развитию.
Аутоиммунные аспекты АтД и ГА
В настоящее время насчитывается около 140 аутоантигенов, способных связываться с IgE-антителами или активировать Т-лимфоциты у больных АтД. В сыворотке больных были выявлены также IgG-антитела к тканевым антигенам [28, 30]. Существуют примеры и перекрестно реагирующих антигенов, [2] так как некоторые экзоаллергены имеют структурную гомологию с человеческими белками [27, 28].
Повреждение луковиц волосяных фолликулов вследствие нарушения эпидермального барьера и перекрестной аутореактивности предрасполагает к аутоиммунным реакциям. Волосяной фолликул является иммунопривилегированным придатком кожи с низким уровнем экспрессии MHC I и II типов, дисфункцией клеток Лангерганса и локальной выработкой противовоспалительных веществ [31, 32]. Иммунопротекция волосяных фолликулов преходящая и ограничивается стадией роста волоса (анагеном) [18, 32]. Развитие алопеции требует нарушения иммунной привилегии с инфильтрацией волосяного фолликула CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами [6, 18, 33], макрофагами и клетками Лангерганса [13]. CD8+-клетки легко проникают в фолликулярный эпителий при ГА, в то время как CD4+-клетки расположены почти исключительно в перифолликулярном пространстве [7].
С чем может быть связан иммунологический приоритет волосяного фолликула в определенную фазу его развития? Если луковица волоса защищена в фазе анагена, значит, именно в эту фазу клетки волосяного фолликула могут синтезировать определенный белок, обладающий выраженными свойствами аутоантигена [7]. В организме есть несколько органов, защищенных от контакта с иммунной системой именно по этой причине (передняя камера глаза, яички, ткани
'ecозга) [17, 34]. Несмотря на то, что попытка найти единый целевой антиген, общий для всех случаев ГА, пока не привела к успеху [17, 18], большинство авторов склоняются к тому, что такой аутоантиген ассоциирован с меланоцитами [17, 18, 32]. Это подтверждается следующими наблюдениями: щадящее поражение белых и седых волос при ГА, рост депигментированных (с последующей пигментацией) волос в стадию регресса, ассоциация ГА с витилиго и развитие так называемой внезапной седины, когда происходит быстрое поражение пигментированных терминальных волос [5, 18, 35].
Возм eeжно, что не сам белок, а его Т-эпитоп, находящийся и представляемый на MHC I клетками волосяного фолликула, вызывает аутоагрессию и сбой в распознавании «свой или чужой». Может иметь значение и генетическая вариабельность самого HLA-комплекса, который способен определять в связывание тот или иной Т-эпитоп «виновного» белка [17, 18, 24, 36]. Однако если в здоровом организме защита при повреждениях барьера срабатывает, то в организме, имеющем предрасположенность к аутоагрессии, — нет [7].
Роль CD4+CD25+Treg, Th17- и Th1-лимфоцитов
Возникает вопрос: какие факторы могут останавливать развившуюся аутореактивность клеток иммунной системы? Прежде всего Т-регуляторные клетки (Treg), проявляющие фенотип CD4+CD25+Foxp3. Существует 2 типа Treg. Первый называется натуральным Treg и формируется в тимусе [37]. Второй тип — адаптивный Treg — индуцируется чужеродными антигенами в периферических органах иммунной системы (лимфатические узлы, лимфоидные органы, непосредственно контактирующие с барьерными тканями). Обе популяции Т-клеток обладают супрессирующей активностью и способны фо
'f0мировать толерантность, а также подавлять как аутоиммунные, так и аллергические реакции [37, 38]. Функция Treg при ГА у части пациентов изменяется генетически детерминированно [24]. Отмечается снижение их количества и ингибирующей активности в биоптатах кожи пациентов с ГА [7, 18, 31]. Для развития АтД этого, вероятно, недостаточно, но довольно для его более тяжелого течения. Известно также, что функция Тreg при АтД существенно снижается в условиях колонизации кожи золотистым стафилококом [38]. Вряд ли этого достаточно для развития ГА, но вполне достаточно, чтобы сделать более тяжелым ее течение.
Th17-лимфоциты активно проявляют себя как в острую, так и в хроническую фазы АтД [19, 39, 40]. При средней и тяжелой степени тяжести ГА уровень IL-17 в коже также увеличивается [6, 18]. Доказано участие Th17-лимфоцитов в аутоиммунных процессах [27, 41], что дает основание рассматривать их в качестве возможных индукторов апоптоза клеток волосяного фолликула [6].
Роль Th1-звена иммунитета в развитии ГА доказана. Установлено, что провоспалительные сигналы, включая субстанцию Р и INF-γ, повышают экспрессию MHC на клетках волосяного фолликула, тем самым отменяя его иммунную привилегию [17, 36, 42].
В хронической фазе аллергического воспаления при АтД активно участвуют Тh1-клетки, синтезирующие INF-γ [2, 43]. Повышенный INF-γ фон также может способствовать формированию и прогрессированию аутоиммунных реакций как при АтД, так и при сопутствующей ему ГА.
Иммунологические особенности ГА, ассоциированной с АтД
Возможно, механизмы появления очагов облысения у больных ГА, сопровождающейся АтД, связаны не только с Th1-опосредованным аутоиммунным ответом, но и с Th2-опосредованным аллергическим воспалением и его цитокинами.
Удалось найти только одно исследование иммунологических аспектов ГА, ассоциированной с АтД. В нем представлены доказательства усиления влияний Th1 иммунного ответа при внутреннем подтипе АтД, сопровождающемся ГА, и на относительную направленность в сторону Th2 иммунного ответа при внешнем подтипе АтД, сопровождающемся ГА [12]. У пациентов с ГА и внешним АтД вокруг волосяной луковицы при гистологическом исследовании обнаружена плотная инфильтрация не только клетками, экспрессирующими CXCR3-рецепторы (Th1-лимфоциты, Т-цитотоксические 1-го типа), но и клетками, экспрессирующими CCR4-рецепторы (Th2-лимфоциты и Т-цитотоксические лимфоциты 2-го типа) [12].
Приведенное исследование показывает, что иммунологическое состояние пациентов с ГА может отличаться в зависимости от наличия или отсутствия у них АтД, а также от его подтипа (внешний или внутренний). Однако изучаемые группы малочисленны, поэтому результаты недостоверны, и требуется дополнительное изучение.
При изучении влияния средства таргетной терапии, представляющего собой человеческое моноклональное антитело к рецЦ 5пторам IL-4 и IL-13 (дупилумаб), выявлено, что препарат демонстрирует терапевтическую эффективность не только при АтД, но и при сопровождающей его ГА [12, 44, 45]. Было отмечено, что регресс очагов ГА наблюдался у пациентов именно с внешним АтД (n=6), в то время как у пациентов с внутренним АтД заметного эффекта на проявления ГА не наблюдалось (n=6) [12].
Контактные аллергены или топические сенсибилизаторы вызывают контактный аллергический дЦ 5рматит и уже более 30 лет применяются при лечении ГА. Однако контактная иммунотерапия малоэффективна при ГА, сопровождающейся АтД [46]. Кроме того, в нескольких исследованиях показано, что ГА с плохим ответом на местную иммунотерапию характеризуется повышенной продукцией IL-4 после лечения [47, 48]. Видимо, это связано с местным иммуномодулирующим эффектом топических сенсибилизаторов. Механизм их действия индуцирует сдвиг в кожной цитокиновой среде от Th1- к Th2-профилю. Вероятно, при ГА, сопровождающейся АтД, местный Th2-ответ влияет на развитие патологического процесса в волосяных фолликулах. Происходящее под действием топических сенсибилизаторов усиление и без того активного Th2-ответа не способствует регрессии очагов облысения [12].
Эффективность антигистаминных препаратов при ГА, изученная в ряде исследований, была отмечена в Японии среди пациентов, имеющих сопутствующие атопические заболевания [7, 17, 49, 50]. Антигистаминные средства снижают воздействие гистамина на рецепторы клеток кожи [2]. Известно, что помимо CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, тучные клетки (мастоциты) провоспалительного фенотипа наблюдаются рядом с пораженными волосяными фолликулами при ГА, и их дегрануляция и возможные взаимодействия с СD8+ Т-лимфоцитами усиливают индуцированную IFN-γ экспрессию ICAM-1 и MHC I на кератиноцитах [49, 50]. Высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток при ГА может быть вызвано субстанцией Р [17, 42]. Известно также об интенсивной дегрануляции тучных клеток при внешнем подтипе АтД. Кроме того, дегрануляция тучных клеток может индуцировать фазу катагена цикла волосяного фолликула [42, 50]. Вышеперечисленные данные свидетельствуют о тоЦ c, что тучные клетки, возможно, играют определенную роль в патогенезе ГА, ассоциированной с АтД, которая заслуживает более подробного анализа.
Выявлена эффективность лечения ГА, ассоциированной с АтД, препаратом дупилумаб, блокирующим основные провоспалительные цитокины Th2-ответа [12, 44, 45]. Однако такие клинические примеры немногочисленны. Выявлено, что тучные клетки, играющие главную роль в реализации IgE-опосредованных аллергических реакций, имеют немаловажное значение в физиологии волосяного фолликула. Это обстоятельство, как и хороший ответ пациентов с ГА, ассоциированной с АтД, на терапию антигистаминными препаратами, доказывает вовлеченность и даже доминирование патогенетических путей Th2-ответа в прогресс
'e8ровании клинических проявлений ГА, что позволяет добиваться хорошего клинического эффекта при блокаде IL-4, IL-13 и гистаминовых рецепторов. Вышеперечисленное служит доказательством возможной роли Th2-ответа в патогенезе ГА, ассоциированной с АтД. Данное обстоятельство объясняет низкий терапевтический эффект или e5го отсутствие при терапии контактными сенсибилизаторами, способствующими усилению местного Th2-ответа, у этой группы пациентов [17, 42, 48, 49].
Заключение
Нарушения эпидермального барьера у больных АтД могут способствовать формированию ГА, безусловно, при наличии в геноме других «целевых» генов, способствующих развитию ГА. Именно такую форму алопеции следует относить к атопической алопеции [2, 17, 19].
Существуют взаимные усиливающие влияния одного патологического процесса на другой в виде снижения супрессирующей Ц 0ктивности Treg-клеток и повышения воспалительной и аутоиммунной активности Th17-лимфоцитов [6, 7, 18, 25, 31, 38]. Немногочисленные исследования доказывают влияние гиперергического Th2-ответа на клинические проявления ГА, ассоциированной с АтД. Тучные клетки, возможно, играют важную роль в патогенезе атопической алопеции. Вероятно, патогенез ГА, ассоциированной с АтД, отличается от классического [12, 17].
Возможность развития атопической алопеции делает необходимым применение у пациентов с АтД средств лечебного косметического ухода не толькЦ e за гладкой кожей, но и за волосистой частью головы. При ГА необходимо обращать внимание на состояние кожи пациента. При ее сухости, шелушении и склонности к инфекционным поражениям следует направить внимание на лечение не только волосистой части головы, но и других участков с целью снижения риска дальнейшей аутоиммунизации.
При edимая во внимание, что наличие двух генетических линий предрасположенности и к атопии, и к ГА в семьях может привести к развитию у потомства тяжелых сочетанных проявлений этих двух заболеваний, необходимо обращать внимание на ранние признаки АтД у детей в данных семьях и своевременно начинать лечение [8, 11, 12, 13, 26].
Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить патогенетические механизмы взаимых влияний АтД и ГА, а также для выявления конкретных подгрупп пациентов, почдверженных риску сочетания этих заболеваний и разработки принципов их терапии.
Сведения об авторах:
Петрова Станислава Юрьевна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории по разработке аллергенов ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; 105064, Россия, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а; ORCID iD 0000-0003-3034-0148.
Альбанова Вера Игоревна — д.м.н., профессор, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0001-8688-7578.
Контактная информация: Петрова Станислава Юрьевна, e-mail: petrovastanislava@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 25.11.2021.
Поступила после рецензирования 20.12.2021.
Принята в печать 12.01.2022.
About the authors:
Stanislava Yu. Petrova — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Allergen Development, І.І. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; 5A, Malyy Kazennyy lane, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3034-0148.
Vera I. Albanova — Dr. Sc. (Med.), Professor, associate professor of the Department of Dermatovenerology and Dermatooncology of the Faculty of Advanced Medical Treatment, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8688-7578.
Contact information: Stanislava Yu. Petrova, e-mail: petrovastanislava@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 25.11.2021.
Revised 20.12.2021.
Accepted 12.01.2022.
2. Альбанова В.И., Пампура А.Н. Атопический дерматит. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. DOI: 10.33029/9704-5640-8-АТП-2020-1-144.
3. Brunner P.M., Guttman-Yassky E., Leung D.Y. The immune ology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(45):65–76. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.01.011.
4. Akdis C.A., Akdis M. Immunological differences between intrinsic and extrinsic types of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2003;33(12):1618–1621. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2003.01803.x.
5. Гнездная алопеция. Клинические рекомендации. 2016.
6. Сербина И.М. Цитокинопосредованные механизмы формирования гнездной алопеции. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2014:24(195):50–54.
7. Guo H., Cheng Y., Shapiro J., McElwee K. The role of lymphocytes in the development and treatment of alopecia areata. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(12):1335–1351. DOI: 10.1586/1744666X.2015.1085306.
8. Mohan G.C., Silverberg J.I. Association of vitiligo and alopecia areata with atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2015;151(5):522–528. DOI: 10.1001/jamadermatol.2014.3324.
9. Ivert L.U., Wahlgren C.-F., Lindelöf B. et al. Association between atopic dermatitis and autoimmune diseases: a population‐based case-control study. Br J Dermatol. 2021;185(2):335–342. DOI: 10.1111/bjd.19624.
10. Barahmani N., Schabath M.B., Duvic M. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009;61(4):581–591. DOI: 10.1016/j.jaad.2009.04.031.
11. Goh C., Finkel M., Christos P.J., Sinha A.A. Profile of 513 patients with alopecia areata: associations of disease subtypes with atopy, autoimmune diseases and positive family history. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20(9):1055–1060. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2006.01676.x.
12. Kageyama R., Ito T., Hanai S. et al. Immunological properties of atopic. Immunological properties of atopic dermatitis-associated alopecia areata. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2618. DOI: 10.3390/ijms22052618.
13. Мельниченко Н.Е., Ковалева В.В., Аристова Э.Ю. Болезни волос: учебное пособие. Благовещенск; 2014.
14. Барило А.А., Смирнова С.В., Олянина И.М. Клинический случай очаговой алопеции у ребенка с атопией. Медицинская иммунология. 2021;23(1):191–196. DOI: 10.15789/1563-0625-CC0-2074.
15. Pratt C.H., King L.E., Messenger A.G. et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17011. DOI: 10.1038/nrdp.2017.11.
16. Spano F., Donovan J.C. Alopecia areata: part 1: pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Can Fam Physician. 2015;61(9):751–755. PMID: 26371097.
17. McElwee K.J., Gilhar A., Tobin D.J. et al. What causes alopecia areata? Exp Dermatol. 2013;22(9):609–626. DOI: 10.1111/exd.12209.
18. Strazzulla L.C., Wang E.H.C., Avila L. et al. Alopecia areata: disease characteristics, clinical evaluation, and new perspectives on pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):1–12. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.04.1141.
19. Rerknimitr P., Otsuka A., Nakashima C., Kabashima K. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus. Inflamm Regen. 2017;37:1–14. DOI: 10.1186/s41232-017-0044-7.
20. Kono M., Nomura T., Ohguchi Y. et al. Comprehensive screening for a complete set of japanese-population-specific filaggrin gene mutations. Allergy. 2014;69(4):537–540. DOI: 10.1111/all.12369.
21. Margolis D.J., Apter A.J., Gupta J. et al. The persistence of atopic dermatitis and filaggrin (FLG) mutations in a US longitudinal cohort. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):912–917. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.07.008.
22. Sroka-Tomaszewska J., Trzeciak M. Molecular mechanisms of atopic dermatitis pathogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22(8):4130. DOI: 10.3390/ijms22084130.
23. Kezic S., O’Regan G.M., Lutter R. et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with enhanced expression of IL-1 cytokines in the stratum corneum of patients with atopic dermatitis and in a murine model of filaggrin deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:1031–1039. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.12.989.
24. Betz R., Petukhova L., Ripke S. et al. Genome-wide meta-analysis in alopecia areata resolves HLA associations and reveals two new susceptibility loci. Nature. 2015;466:113–117. DOI: 10.1038/ncomms6966.
25. Hamed F.N., Åstrand А., Bertolini М. et al. Alopecia areata patients show deficiency of FOXP3+CD39+ T regulatory cells and clonotypic restriction of Treg TCRβ-chain, which highlights the immunopathological aspect of the disease. PLoS One. 2019;14(7):e0210308. DOI: 10.1371/journal.pone.0210308.
26. Betz R.C., Pforr J., Flaquer A. et al. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene and alopecia areata: strong risk factor for a severe course of disease in patients comorbid for atopic disease. J Invest Dermatol. 2007;127:2539–2543. DOI: 10.1038/sj.jid.5700915.
27. Москалец О.В. Роль инфекций в развитии аутоиммунных заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2017;98(4):586–591. DOI: 10.17750/KMJ2017-586.
28. Самойликов П.В., Гервазиева В.Б., Кожевников С.А. IgE- и IgG-аутореактивность у детей с атопическим дерматитом. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012;57(1):97–103.
29. Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Сухоруков В.С. Значение цитокинов в патогенезе атопического дерматита. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(1):28–33. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-28-33.
30. Zeller S., Rhyner C., Meyer N. et al. Exploring the repertoire of IgE-binding self-antigens associated with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(2):278–285. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.05.015.
31. Speiser J.J., Mondo D., Mehta V. et al. Regulatory T-cells in alopecia areata. J Cutan Pathol. 2019;46(9):653–658. DOI: 10.1111/cup.13479.
32. Ito T., Ito N., Saatoff M. et al. Maintenance of hair follicle immune privilege is linked to prevention of NK cell attack. J Invest Dermatol. 2008;128(5):1196–1206. DOI: 10.1038/sj.jid.5701183.
33. Simonetti O., Lucarini G., Bernardini M.L. et al. Expression of vascular endothelial growth factor, apoptosis inhibitors (survivin and p16) and CCL27 in alopecia areata before and after diphencyprone treatment: an immunohistochemical study. Br J Dermatol. 2004;150(5):940–948. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2004.05881.x.
34. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
35. Тихоновская И.В., Лесничая О.В. Патоморфологические проявления гнездной алопеции. Вестник ВГМУ. 2017;16(1):80–87. DOI: 10.22263/2312-4156.2017.1.80.
36. Gilhar A., Kalish R.S. Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of the hair follicle. Autoimmun Rev. 2006;5(1):64–69. DOI: 10.1016/j.autrev.2005.07.001.
37. Жулай Г.А., Олейник Е.К. Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25+Foxp3+. Перспективы применения в иммунотерапии. Труды КарНЦ РАН. 2012;2:3–17.
38. Свиридова В.С., Климов В.В., Денисов А.А. и др. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях. Сибирский онкологический журнал. 2010;3(39):38–47.
39. Wang A.X., Xu Landén N. New insights into T cells and their signature cytokines in atopic dermatitis. IUBMB Life. 2015;67(8):601–610. DOI: 10.1002/iub.1405.
40. Tan Q., Yang H., Liu E.M., Wang H. Establishing a role for interleukin-17 in atopic dermatitis-related skin inflammation. J Cutan Med Surg. 2017;21(4):308–315. DOI: 10.1177/1203475417697651.
41. Kuwabara Т., Ishikawa F., Kondo M., Kakiuchi T. The role of IL-17 and related cytokines in inflammatory autoimmune diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:3908061. DOI: 10.1155/2017/3908061.
42. Siebenhaar F., Sharov A.A., Peters E.M. et al. Substance P as an immunomodulatory neuropeptide in a mouse model for autoimmune hair loss (alopecia areata). J Invest Dermatol. 2007;127(6):1489–1497. DOI: 10.1038/sj.jid.5700704.
43. Di Bari F. Atopic dermatitis and alpha-chemokines. Clin Ter. 2015;166(3):182–187. DOI: 10.7417/CT.2015.1852.
44. Hendricks A., Yosipovitch G., Shi V. Dupilumab use in dermatologic conditions beyond atopic dermatitis — a systemic review. J Dermatol Treat. 2021;32(1):19–28. DOI: 10.1080/09546634.2019.1689227.
45. Pourang A., Mesinkovska N.A. New and emerging therapies for alopecia areata. Drugs. 2020;80(7):635–646. DOI: 10.1007/s40265-020-01293-0.
46. Lee S., Kim B.J., Lee Y.B., Lee W.S. Hair regrowth outcomes of contact immunotherapy for patients with alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2018;154(10):1145–1151. DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.2312.
47. Gong Y., Zhao Y., Zhang X. et al. Serum level of IL-4 predicts response to topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone in alopecia areata. Exp Dermatol. 2020;29:231–238. DOI: 10.1111/exd.13758.
48. Yoshino T., Asada H., Ando Y. et al. Impaired responses of peripheral blood mononuclear cells to T-cell stimulants in alopecia areata patients with a poor response to topical immunotherapy. Br J Dermatol. 2001;145(3):415–421. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2001.04398.x.
49. Yoshizawa Y., Kawana S. Efficacy of ebasitne in the treatment of alopecia areata. Jpn J Dermatol. 2005;115:1473–1480. DOI: 10.1016/s0190-9622(98)70048-9.
50. Bertolini M., Zilio F., Rossi A. et al. Abnormal interactions between perifollicular mast cells and CD8+ T-cells may contribute to the pathogenesis of alopecia areata. PLoS ONE. 2014;9(5):e94260. DOI: 10.1371/journal.pone.0094260.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
