Перспективы применения лабораторных показателей для оценки эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ сна
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) представляет собой актуальную, сложную, во многом нерешенную медицинскую проблему на стыке нескольких специальностей: оториноларингологии, кардиологии, неврологии, терапии. Ронхопатия способна повышать риск развития гипертонии, инфаркта миокарда и инсультов. Регулярные апноэ, возникающие в течение 1 ч не менее 10 раз, чреваты снижением работоспособности, ухудшением памяти и интеллекта. До недавнего времени для определения степени СОАС оценивался индекс апноэ/гипопноэ, но его прогностическая ценность для оценки тяжести и стратификации риска является низкой. В настоящее время в диагностике СОАС у пациентов с ронхопатией недооценены лабораторные методы исследования. В условиях хронической дыхательной недостаточности возникает целый ряд закономерных изменений в организме, среди которых выделяют изменения в системе крови, проявляющиеся эритроцитозом, увеличением содержания и концентрации кислорода в эритроцитах, ростом потенциальной емкости кислородоносителя в крови, повышением гематокрита. Такие лабораторные показатели, как тропонины, натрийуретический гормон, ширина распределения эритроцитов, уровень эритропоэтина, ретикулоцитоза, гепсидина, тестостерона и пр. коррелируют со степенью тяжести СОАС, следовательно, могут быть предложены в качестве маркеров синдрома ночного апноэ и для оценки эффективности лечения.
Ключевые слова: оториноларингология, синдром обструктивного апноэ сна, храп, ронхопатия, лабораторные маркеры, тестостерон, тропонины, натрийуретический гормон, эритропоэтин, гепсидин, ширина распределения эритроцитов.
Для цитирования: Комаров М.В., Павлова С.С., Потапова П.Д. Перспективы применения лабораторных показателей для оценки эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ сна. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(9(II)):62-64.
M.V. Komarov, S.S. Pavlova, P.D. Potapova
St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech
Obstructive sleep apnea (OSA) is an urgent, complex, largely unsolved medical problem standing at the junction of several specialities: otorhinolaryngology, cardiology, neurology, and general practice. Ronchopathy can increase the risk of hypertension, myocardial infarction and strokes. Regular apnea occurring within one hour at least 10 times is fraught with decreased performance, memory and intelligence. Until recently, the apnea/hypopnea index was evaluated to determine the OSA extent, but the predictive value of determining this index to assess the risk severity and stratification is low. Currently, laboratory research methods are underestimated in the OSA diagnosis in patients with ronchopathy. Under chronic respiratory failure condition, there are several natural changes in the body, among which there are blood system changes, manifested by erythrocytosis, an increase in the content and concentrat ion of oxygen in red blood cells, an increase in the potential capacity of blood oxygen and increase in hematocrit. Laboratory parameters such as troponins, natriuretic hormone, red blood cell distribution width, erythropoietin level, reticulocytosis, hepcidin, testosterone and others correlate with the OSA severity, therefore, can be proposed as sleep apnea markers and to assess the treatment effectiveness.
Keywords: otorhinolaryngology, obstructive sleep apnea, snoring, ronchopathy, laboratory markers, testosterone, troponins, natriuretic hormone, erythropoietin, hepcidin, red blood cell distribution width.
For citation: Komarov M.V., Pavlova S.S., Potapova P.D. Prospects for the use of laboratory indicators to assess the treatment effectiveness of obstructive sleep apnea. RMJ. Medical Review. 2019;9(II):62–64.
Статья посвящена возможностям применения лабораторных показателей для оценки эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ сна
Введение
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) характеризуется появлением дневной сонливости, храпа, остановок дыхания во сне. Достаточно установить во время сна наличие по меньшей мере 5 обструктивных респираторных явлений (апноэ, гипопноэ, респираторное возбуждение) в час, чтобы говорить о данном синдроме. Известно, что ночное апноэ, помимо снижения качества жизни, социального дискомфорта, экономических убытков [1, 2], связано с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью.
Анализируя работы оториноларингологов за последние несколько лет, мы отметили, что в настоящее время накоплена внушительная доказательная база эффективности различных консервативных и хирургических методов лечения при СОАС [3, 4]. Анализ данных также выявил, что лабораторная диагностика может стать инструментом обследования пациента на этапах постановки диагноза, выбора метода лечения, оценки эффективности консервативного и хирургического
лечения [5, 6].
Риск появления или ухудшения течения гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, аритмий, атеросклероза коронарных артерий увеличивается у пациентов с СОАС. Его патогенез мало изучен и, вероятно, представляет собой многофакторный процесс, включая возбуждение симпатической нервной системы, сосудистую эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс и воспаление. Периодический коллапс мягких тканей глотки во время сна может привести к повторяющимся последовательностям гипоксии-реоксигенации, которые вызывают активацию провоспалительных факторов, выработку ряда гормонов, пептидов. Исследование связи лабораторных показателей со степенью тяжести СОАС может помочь оценить эффективность лечения ночного апноэ и предсказать риск сердечно-сосудистых осложнений.
Значение маркеров гемограммы
Ассоциация между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) связана с активацией тромбоцитов и механизмом воспаления. Маркерами активации и воспаления тромбоцитов являются средний объем тромбоцитов (Mean Platelet Volume — MPV), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (Platelet-to-Lymphocyte Ratio — PLR), ширина распределения эритроцитов (Red Cell Distribution Width — RDW), отношение нейтрофилов к лимфоцитам (Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio — NLR). Значения показателей NLR, PLR, MPV и RDW легко получить из регулярно выполняемой гемограммы. Однако в ряде исследований продемонстрирована существенная корреляция только между уровнем RDW и степенью тяжести СОАС, индексом апноэ/гипопноэ и десатурацией во время сна [7]. Таким образом, повышенное значение RDW может быть предложено в качестве простого диагностического маркера для мониторинга у пациентов с СОАС, особенно с ССЗ. В ряде источников определено предельное значение RDW (>16), демонстрирующее наличие факторов риска ССЗ. Также значение RDW может быть использовано для оценки лечения пациента, в т. ч. хирургического, и будет полезно в качестве маркера ответа и соблюдения пациентом режима непрерывного положительного давления в дыхательных путях.
Значение специфических маркеров
Определение уровня тропонинов и натрийуретического гормона также может стать важной частью обследования пациентов с СОАС. Тропонин, представляющий собой белковый комплекс, обнаруженный в скелетных и сердечных мышцах, является в большой степени чувствительным и специфичным биомаркером повреждения миокарда. В-тип натрийуретического пептида (Brain Natriuretic Peptide — BNP) принадлежит к семейству пептидных гормонов, секретируемых миоцитами желудочков в ответ на повышенный стресс. Pro-BNP вырабатывается желудочками и расщепляется на физиологически активный BNP и неактивный N-терминальный — pro-B-тип натрийуретического пептида (NT-pro-BNP). Оба пептида (BNP и NT-pro-BNP) являются биомаркерами для диагностики сердечной недостаточности. В контексте проблемы СОАС исследования продемонстрировали положительную связь между степенью тяжести СОАС и уровнем тропонинов и BNP [8–10]. Уровень данных маркеров в крови изменяется в течение суток у пациентов с СОАС. Высвобождение сердечных тропонинов и натрийуретического гормона связано с повторяющейся циклично гипоксией, изменениями артериального давления, приводящими к субклинической травме миокарда и растяжению желудочков. Проведены исследования, указывающие, что уровень NT-pro-BNP достоверно снижается при лечении пациентов методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP — Constant Positive Airway Pressure, режим вспомогательной вентиляции легких постоянным положительным давлением), однако значительного влияния на уровень тропонинов такая терапия не оказывает [11]. Эти данные позволяют использовать уровень натрийуретического гормона в крови у пациентов с СОАС до и после хирургического лечения для оценки его эффективности.
СОАС характеризуется прерывистой гипоксией, в результате которой происходит увеличение эритроцитарной массы путем стимулирования образования эритропоэтина. Однако в исследовании J. Song et al. у 527 пациентов с СОАС меньше 1% имели полицитемию, связанную с СОАС. Типичные индуцированные гипоксией эритроциты образуются при возвращении к нормоксии путем неоцитолиза, т. е. преимущественно разрушением молодых эритроцитов, индуцированных гипоксией. В модели на животных было продемонстрировано, что неоцитолиз вызван чрезмерной генерацией активных форм кислорода. Предполагают, что полицитемия у пациентов с СОАС предотвращается неоцитолизом [12].
Также хорошо известно, что при СОАС повышается уровень системных маркеров воспаления, включая С-реактивный белок, интерлейкины IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли (ФНО) и NF-κB. Механизмы воспаления регулируют количество эритроцитов, индуцируя гепсидин — главный регулятор метаболизма железа [7]. Повышенный гепсидин подавляет эритропоэз, ингибируя выделение железа из макрофагов. На основании этих данных также можно предположить, что отсутствие полицитемии у пациентов с СОАС может быть вызвано за счет опосредованного воспалением подавления эритропоэза.
При наблюдении за пациентами с СОАС до и после лечения с помощью CPAP увеличение эритропоэза было подтверждено повышением уровня эритропоэтина и ретикулоцитозом. Уровни эритропоэтина коррелировали с уровнем сатурации ниже sРО2 89%, что указывает на то, что у пациентов с тяжелой степенью СОАС был увеличен эритропоэз. Однако уровни гематокрита были нормальными. Гемолиз был обнаружен не у всех пациентов с СОАС при оценке содержания оксида углерода (продукт катаболизма гема). После лечения СРАР эти изменения уменьшились, но уровень гематокрита не изменился. Условия, благоприятствующие неоцитолизу, были подтверждены увеличением количества активных форм кислорода из митохондрий расширенных ретикулоцитов, которые коррелировали по времени с уровнем сатурации ниже sРО2 89%. Эти изменения нормализовались после начала СРАР-терапии Данные результаты показывают, что вызванный гипоксией гемолиз эритроцитов не позволяет появиться полицитемии [10]. Увеличение количества активных форм кислорода было обнаружено не только в ретикулоцитах, но и в лейкоцитах, наблюдалась нормализация активных радикалов после СРАР-терапии.
Экспрессия воспалительных маркеров (NF-κB, ФНО и IL-6) в гранулоцитах была выше в группе пациентов с СОАС, чем в контрольной группе, и нормализовалась при лечении с помощью СРАР; эти уровни коррелировали с индексом апноэ/гипопноэ. Пациенты с СОАС имели более высокий уровень гепсидина, что коррелирует с уровнями воспалительных маркеров. Уровни насыщения трансферрина железом были ниже у пациентов с СОАС по сравнению с таковыми в контрольной группе, обратно пропорциональны высоким уровням гепсидина [7]. Эти данные указывают на то, что, помимо неоцитолиза, подавление эритропоэза осуществляется при помощи механизмов воспаления и способствует отсутствию полицитемии.
Значение гормональных маркеров
Лабораторные показатели позволяют оценить влияние СОАС не только на сердечно-сосудистую систему, но и на другие органы и системы. СОАС имеется примерно у 1 из 4 мужчин среднего возраста [8]. Известно, что биохимический дефицит андрогенов неизменно связан с этим заболеванием, и у 40% мужчин с СОАС уровень сывороточного тестостерона соответствует гипогонадальному диапазону. Более того, чем выше степень тяжести СОАС, тем ниже концентрация сывороточного тестостерона [13].
Доказано, что лечение СОАС путем создания СРАР приводит к увеличению уровня тестостерона в крови. Это дает нам основание думать, что при других эффективных методах лечения можно ожидать сходных результатов. Предполагаемые центральные механизмы, приводящие к снижению сывороточного тестостерона при СОАС, включают прерывание фаз секреции лютеинизирующего гормона пульсирующего характера из-за грубой фрагментации сна, повторяющейся гипоксии и снижения времени сна [14, 15]. Ожирение, в особенности центральное, как само по себе, так и в комбинации с СОАС является еще одним индуктором снижения концентрации сывороточного тестостерона. Такие симптомы, как снижение либидо и потенции, депрессивные состояния, снижение нейрокогнитивных функций, характерны как для СОАС, так и для дефицита андрогенов и, без сомнения, влияют на качество жизни. В исследовании K.L. Melehan терапия тестостероном улучшила показатели сексуальной функции у мужчин с ожирением и СОАС, независимо от базовых уровней тестостерона [13], однако изменений когнитивной функции или качества жизни не наблюдалось. Опираясь на результаты данного и других указанных выше исследований, можно предположить положительно-обратную связь между тяжестью СОАС и снижением уровня тестостерона и использовать данный лабораторный показатель для оценки эффективности хирургического лечения пациентов с СОАС.
Заключение
Таким образом, помимо инструментальных исследований (таких как передняя активная риноманометрия и акустическая ринометрия, цефалометрическая рентгенография, фиброназофаринголарингоскопия с пробой Мюллера, слипвидеоэндоскопия, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография головы и шеи, полисомнография), по праву занявших важное место среди методов диагностики СОАС, существуют минорные показатели данного заболевания. Лабораторные исследования могут оказать существенную помощь как в постановке диагноза, так и в оценке результатов лечения.
2. Сопко О.Н., Арустамян И.Г. Оценка качества жизни у пациентов, страдающих храпом и синдромом обструктивного апноэ сна. Российская оториноларингология. 2015;2:18–20. [Sopko O.N., Аrustamyan, I.G. Assessment of the quality of life in patients suffering from snoring and obstructive sleep apnea syndrome. Russian otorhinolaryngology. 2015;2:18–20 (in Russ.)].
3. Мушникова Ю.В., Арустамян И.Г. Возможности терапии интраназальными глюкокортикостероидами в ринологии. Российская оториноларингология. 2015;1:84–87. [Mushnikova Yu.V., Аrustamyan I.G. Possibilities of therapy with intranasal glucocorticosteroids in rhinology. Russian otorhinolaryngology. 2015;1:84–87 (in Russ.)].
4. Скиданова И.А. Хирургическое лечение храпа и синдрома обструктивного апноэ сна. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2017;2:77–84. [Skidanova I.А. Surgical treatment of snoring and obstructive sleep apnea syndrome. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2017;2:77–84 (in Russ.)].
5. Блоцкий А.А., Антипенко В.В. Хронический тонзиллит и его значение у пациентов с храпом и синдромом обструктивного апноэ. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2019;2:11–19. [Blotskij А.А., Аntipenko V.V. Chronic tonsillitis and its significance in patients with snoring and obstructive sleep apnea. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2019;2:11–19 (in Russ.)].
6. Блоцкий А.А., Антипенко В.В. Гипертрофия язычной миндалины как причина нарушения дыхания во время сна и формирования феномена храпа. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2018;4:77–84. [Blotskij А.А., Аntipenko V.V. Hypertrophy of the lingual tonsil, as a cause of respiratory failure during sleep and the formation of the phenomenon of snoring. Folia Otorhinolaryngologiae et PathologiaeRespiratoriae. 2018;4:77–84 (in Russ.)].
7. Kivanc T., Kulaksizoglu S., Lakadamyali H., Eyuboglu F. Importance of laboratory parameters in patients with obstructive sleep apnea and their relationship with cardiovascular diseases. J Clin Lab Anal. 2018;1(epub).
8. Einvik G., Røsjø H., Randby A. et al. Severity of obstructive sleep apnea is associated with cardiac troponin I concentrations in a community-based sample: data from the Akershus Sleep Apnea Project. Sleep. 2014;6:1111–1116.
9. Querejeta R.G., Redline S., Punjabi N. et al. Sleep apnea is associated with subclinical myocardial injury in the community. The ARIC-SHHS study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;12:1460–1465.
10. Ljunggren M., Lindahl B., Theorell-Haglöw J., Lindberg E. Association between obstructive sleep apnea and elevated levels of type B natriuretic peptide in a community-based sample of women. Sleep. 2012;11:1521–1527.
11. Chang Y.S., Yee B.J., Hoyos C.M. et al. The effects of continuous positive airway pressure therapy on Troponin-T and N-terminal pro B-type natriuretic peptide in patients with obstructive sleep apnoea: a randomised controlled trial. Sleep Med. 2017;39:8–13.
12. Jihyun S., Krishna S., Radhika G., Josef T.P. Regulation of erythropoiesis after normoxic return from chronic sustained and intermittent hypoxia. J Appl Physiol. 2017;6:1671–1675.
13. Melehan K.L., Hoyos C.M., Yee B.J. et al. Increased sexual desire with exogenous testosterone administration in men with obstructive sleep apnea: a randomized placebo-controlled study. Andrology. 2016;1:55–61.
14. Leproult R., Van C.E. Effect of 1 week of sleep restriction on testosterone levels in young healthy men. JAMA. 2011;21:2173–2174.
15. Комаров М.В., Потапова П.Д. Диагностика и лечение синдрома обструктивного апноэ сна в оториноларингологии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;2:59–62. [Komarov M.V., Potapova P.D. Diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea syndrome in otorhinolaryngology. RMJ. 2019;2:59–62 (in Russ.)].
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
