Версия для печати Главная страница / Статьи / Онкология / Таргетная терапия распространенных форм меланомы кожи (обзор литературы)

Таргетная терапия распространенных форм меланомы кожи (обзор литературы)

Импакт-фактор - 0,846*

*импакт фактор РИНЦ за 2022 г.

О статье Резюме

РМЖ. Медицинское обозрение. №6 от 28.08.2024 стр. 343-349

DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-6-5

Рубрика: Онкология

Автор: Болотина Л.В. ¹
¹Московский научно-исследовательский институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва Российская Федерация

Меланома кожи (МК) относится к злокачественным опухолям кожи, происходит из меланоцитов, обладает крайне агрессивным течением с формированием гематогенных и лимфогенных метастазов. Для лечения больных МК с наличием мутаций BRAF, которые выявляются приблизительно в половине случаев, помимо режимов иммунотерапии с успехом могут применяться таргетные препараты. В последние годы арсенал таргетной терапии расширился за счет внедрения в клиническую практику третьей комбинации ингибиторов BRAF и МЕК — энкорафениба и биниметиниба. С учетом наличия в арсенале онколога нескольких режимов комбинированной таргетной терапии встает закономерный вопрос: существуют ли какие-то основания полагать, что одна из комбинаций имеет преимущество перед другой? Насколько значимыми являются различия в спектре токсичности? На основании чего онкологу осуществлять выбор конкретной схемы в клинической практике? В статье приведены данные об эффективности и безопасности существующих таргетных комбинаций, полученные в исследованиях III фазы, а также результаты последних опубликованных метаанализов. Схемы терапии охарактеризованы с точки зрения уровня ответа, частоты и характера нежелательных явлений.

Ключевые слова: меланома кожи, BRAF-ингибиторы, MEK-ингибиторы, энкорафениб, биниметиниб, монотерапия, комбинированная терапия.

Для цитирования: Болотина Л.В. Таргетная терапия распространенных форм меланомы кожи (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(6):343-349. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-6-5.

Введение

Меланома кожи (МК) относится к злокачественным опухолям кожи, происходит из меланоцитов и обладает крайне агрессивным течением с формированием гематогенных и лимфогенных метастазов. Согласно последним статистическим данным в Российской Федерации наблюдается неуклонный рост заболеваемости МК. Так, в 2013 г. показатель распространенности на 100 тыс. населения составлял 51,8, а в 2023 г. возрос до 75,5 [1]. Однако параллельно необходимо отметить увеличение за 10-летний период доли больных, состоящих на учете 5 и более лет (56,3% в 2013 г. и 62,7% в 2023 г.), что отражает как улучшение методов диагностики, позволяющих выявлять заболевание на более ранних стадиях, так и существенно расширившиеся возможности эффективной терапии распространенных стадий. Подтверждают это показатели частоты установления диагноза на I–II стадии (73,1% в 2013 г. и 80,3% в 2023 г.), а также снижение одногодичной летальности практически в 2 раза за прошедшие 10 лет: с 12,3% в 2013 г. до 6,9% в 2023 г. Тем не менее, несмотря на визуальную локализацию первичной опухоли, на момент установления диагноза практически у 8% пациентов обнаруживаются отдаленные метастазы, а еще у 11% диагностируется поражение регионарных лимфоузлов, что существенно увеличивает риски последующего прогрессирования заболевания даже в случае адекватно проведенной адъювантной терапии [2].

Лечение распространенных стадий предполагает применение системной лекарственной терапии, выбор которой основывается на молекулярно-генетических характеристиках опухоли, а также необходимости получения быстрого объективного ответа. Для МК с наличием мутаций BRAF, которые выявляются приблизительно у половины больных, помимо режимов иммунотерапии (ИТ) с успехом могут применяться таргетные препараты. В последние годы арсенал таргетной терапии расширился за счет внедрения в клиническую практику третьей комбинации ингибиторов BRAF (иBRAF) и МЕК (иMEK) — энкорафениба и биниметиниба. Следует отметить, что комбинация иBRAF и иМЕК имеет преимущество перед применением иBRAF в монорежиме. Так, в ряде исследований I–III фазы при использовании вемурафениба частота объективного ответа (ЧОО) колебалась от 36 до 53%, а медиана общей продолжительности жизни — от 12,1 до 15,9 мес. [3–5], дабрафениба — соответственно от 50 до 59% и от 15,6 до 18,2 мес. [6, 7], при использовании энкорафениба ЧОО была около 60% [8]. Несмотря на довольно высокий показатель ЧОО, медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) в данных исследованиях II–III фазы колебалась в районе 6–7 мес. Короткий интервал до прогрессирования связан с развитием в опухоли мутаций резистентности к иBRAF. Преодолеть этот феномен позволяет добавление другого таргетного препарата, блокирующего молекулу МЕК, вовлеченную в МАР-киназный сигнальный путь и расположенную ниже молекулы BRAF в каскаде. Коротко отметим, что применение иМЕК в монорежиме не принесло ожидаемого результата. Несмотря на то, что было продемонстрировано их преимущество в сравнении с химиотерапией у пациентов с МК, ранее не получавших иBRAF, как ЧОО, так и мВБП оказались существенно ниже, чем при применении иBRAF в монорежиме, — 15–22% [9–11]. Совместное же назначение комбинации иBRAF и иМЕК исходно позволяет существенно увеличить онкологические результаты (рис. 1).

Рис. 1. Механизм действия комбинации иBRAF и иМЕК Fig. 1. Combination of BRAF and MEK inhibitors: mechanism of action

Так, в целой серии исследований III фазы были продемонстрированы как высокая непосредственная эффективность комбинированных режимов, так и значимо более высокие показатели ВБП. Добавление кобиметиниба к вемурафенибу позволило увеличить ЧОО до 70%, мВБП до 12,2 мес. с медианой общей продолжительности жизни (мОПЖ) 22,3 мес. [12]. Применение комбинации дабрафениба с траметинибом обеспечило ЧОО 64–69%, мВБП 11–11,4 мес. и мОПЖ 25,1 мес. [13–15]. Использование наиболее современной комбинации энкорафениба и биниметиниба (Э+Б), занявшей свое достойное место как в международных, так и в отечественных рекомендациях, продемонстрировало схожие показатели непосредственной эффективности — ЧОО 64% при наиболее высоких отдаленных результатах: мВБП 14,9 мес. и мОПЖ 33,6 мес. [16, 17].

Следует отметить изменение современного взгляда на резистентность к таргетной терапии. Ранее полагали, что, однажды развившись, она имеет устойчивый характер и исключает возвращение к повторному использованию иBRAF/иMEK. В настоящее время накапливаются данные о том, что в случае прогрессирования на фоне таргетной терапии в срок более 6 мес. можно ожидать эффекта от повторного назначения комбинации таргетных агентов. Однако более конкретное определение популяции больных, которые могут получить пользу от такого подхода, является задачей текущих и будущих исследований.

С учетом наличия в арсенале онколога нескольких режимов комбинированной таргетной терапии встают закономерные вопросы: существуют ли какие-то основания полагать, что одна из комбинаций имеет преимущество перед другой? Насколько значимыми являются различия в спектре токсичности? На основании чего онкологу осуществлять выбор конкретной схемы в клинической практике?

Эффективность комбинации Э+Б

Энкорафениб представляет собой высокоселективный низкомолекулярный ингибитор RAF-киназы¹. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что способность препарата подавлять активность киназы существенно выше, чем у других иBRAF. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энкорафенибом фермента BRAFV600E составила 0,35 нмоль, в то время как для вемурафениба и дабрафениба требуется 10 и 0,65 нмоль соответственно1 [18]. Дополнительно было показано, что диссоциационный период полувыведения энкорафениба превышает 30 ч, что способствует длительному ингибированию pERK и устойчивому подавлению сигнального пути1 [19, 20]. Наряду с этим биниметиниб имеет короткий период полувыведения (8,7 ч), что позволяет использовать адекватную эффективную дозу с отсутствием риска развития тяжелых нежелательных явлений (НЯ) при назначении комбинированного режима² [21–23].

Ключевым исследованием III фазы для оценки эффективности комбинации Э+Б при МК явился протокол COLUMBUS, результаты которого были опубликованы в Lancet в 2018 г. [16], а в последующем представлены на ежегодном конгрессе ESMO в 2021 г. В рандомизированное клиническое исследование (РКИ) включали пациентов (n=577) с неоперабельной местнораспространенной или метастатической МК (фактор стратификации) или меланомой неизвестной первичной локализации при наличии в опухолевых клетках мутации BRAFV600E и/или BRAFV600K, ECOG 0–1 (фактор стратификации), допускалось предшествующее проведение первой линии ИТ (фактор стратификации). В равной пропорции пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа получала комбинацию Э+Б, 2-я группа — монотерапию энкорафенибом (Э), а 3-я — монотерапию вемурафенибом (В). Первичной конечной точкой была избрана ВБП (по оценке независимой экспертизы) в 1-й и 3-й группах. У 24–27% больных отмечалось повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше верхней границы нормы. Адъювантную/неоадъювантную ИТ также получили примерно 25% пациентов каждой группы. В качестве первой линии терапии метастатического процесса ИТ была проведена лишь 5% пациентов в каждой из групп (1-я и 3-я).

При оценке первичной конечной точки авторами было продемонстрировано достоверное преимущество от применения комбинации Э+Б в сравнении с монотерапией В. Медиана ВБП в группах составила 14,9 мес. против 7,3 мес. (отношение рисков (ОР) 0,51). По прошествии 5 лет без признаков прогрессирования оставалось более чем в 2 раза больше больных в группе комбинированной таргетной терапии (22,9% против 10,2%) (рис. 2) [24].

Рис. 2. Пятилетняя ВБП в изучаемых группах в исследовании COLUMBUS [24] Fig. 2. 5-year progression-free survival (PFS) in the COLUMBUS study in the follow-up groups [24]. Here and on Fig 3: E, encorafenib, B, binimetinib, V, vemurafenib, CI, confidence in

Ожидаемо исходный уровень ЛДГ являлся фактором прогноза. У пациентов с нормальным уровнем маркера показатель мВБП в группе Э+Б был существенно выше и приблизился к 2 годам — 22 мес. Одна из важнейших вторичных точек — ОПЖ также подтвердила безусловное преимущество назначения комбинации Э+Б в сравнении с монотерапией В. Так, мОПЖ составила 33,6 мес. против 16,9 мес. (ОР 0,64, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,81) в группах Э+Б и В соответственно. К 5-му году оставались живы 35 и 21% пациентов экспериментальной и контрольной группы. Вновь уровень ЛДГ подтвердил свою прогностическую значимость в отношении общей выживаемости (ОВ): при нормальном уровне ЛДГ в группе комбинированной таргетной терапии мОПЖ составила 51,7 мес. против 11,4 мес. у пациентов с исходно повышенным уровнем маркера (ОР 3,47, 95% ДИ 2,42–4,99). Пятилетний рубеж в подгруппе с нормальным уровнем ЛДГ пережили 45% пациентов [24, 25].

Дополнительному анализу подверглись результаты терапии комбинацией Э+Б у пациентов с низкой опухолевой нагрузкой (уровень ЛДГ не выше верхней границы нормы и метастатическое поражение менее чем 3 органов). Ожидаемо у них были зафиксированы весьма впечатляющие показатели выживаемости. Так, мВБП достигла 25,9 мес., а мОПЖ — 51,7 мес. Отдельно данные параметры были оценены среди пациентов, достигших объективного ответа на терапию. Причем скорость достижения ответа не влияла на показатели ВБП и ОВ. Так, у больных с подтвержденным ответом в срок до 6 мес. мВБП и мОПЖ составили 21,9 и 35,4 мес. соответственно, что было сопоставимо с показателями, зафиксированными у пациентов, ответивших на лечение в срок более 6 мес.: 25,0 и 29,8 мес. соответственно.

Одной из вторичных целей была оценка непосредственной эффективности, которая оказалась выше среди участников, получавших комбинированный режим таргетной терапии Э+Б, в сравнении с монотерапией В: 64,1% против 40,8%. Полный ответ также наблюдался чаще в основной группе: 14,1% против 8,4%. Длительность ответа на терапию в группе Э+Б более чем на полгода превзошла аналогичный показатель в группе сравнения: 18,6 мес. против 12,3 мес. [24].

Профиль токсических реакций комбинации Э+Б

Каждый из изученных режимов имел свой профиль токсических реакций (ТР). Так, НЯ, развившиеся у ≥30% пациентов в группе Э+Б, включали тошноту, диарею, рвоту, повышенную утомляемость и артралгию. Среди НЯ особого интереса лихорадку отмечали у 20,3%, нарушения со стороны зрения — у 22,9%, серозную ретинопатию — у 23,4% и светочувствительность — у 3,6% пациентов. Важно, что тяжесть ТР уменьшалась в ходе терапии [24].

При оценке качества жизни (КЖ) участников протокола на основании заполняемых опросников авторы сделали вывод о том, что применение комбинации Э+Б в значительной степени замедляло наступление ухудшения показателей связанного со здоровьем КЖ. Так, согласно опроснику EORTC QLQ-C30 медиана времени до ухудшения КЖ на комбинированной таргетной терапии составила практически 4 года — 46,9 мес., в то время как на монотерапии В — 17,5 мес., не достигнув и 1,5 года (ОР 0,48). На основании другого документа опросника «Функциональная оценка противоопухолевой терапии — меланома» (FACT-M) было отмечено также более длительное время сохранения КЖ у пациентов исследуемой группы в сравнении с группой контроля: медиана не достигнута против 41,4 мес. (ОР 0,40) (рис. 3) [26].

Рис. 3. Среднее время до ухудшения КЖ по опросникам EORTC QLQ-C30 (A) и FACT-M (B) в изучаемых группах в иссле- довании COLUMBUS [26]. НУ — не установлено Fig. 3. Mean time to deterioration of quality of life (QOL) according to the EORTC QLQ-C30 (A) and F

В 2023 г. были представлены обновленные результаты 7-летнего наблюдения за участниками протокола COLUMBUS [27]. Показатели ВБП и ОВ к 7-му году составили 21,2 и 27,4% в группе комбинации Э+Б и были существенно скромнее в контрольной группе монотерапии В: 6,4 и 18,2% соответственно. Медиана меланома-специфической ОПЖ составила 36,8 мес. при применении комбинации таргетных агентов и была практически в 2 раза ниже в группе сравнения — 19,3 мес.

Сравнительная эффективность и безопасность комбинаций таргетных препаратов

Проведя непрямое сравнение показателей ВБП и ОПЖ из РКИ с различными доступными комбинациями иBRAF и иMEK, для режима Э+Б можно отметить наиболее высокий процент пациентов, переживших 5-летний рубеж без признаков прогрессирования болезни: Э+Б — 23%, дабрафениб + траметиниб (Д+Т) — 20% (COMBI-v — 20%; объединенный анализ COMBI-d + COMBI-v — 19%), вемурафениб + кобиметиниб (В+К) — 14% [24, 25, 28]. Медианы ВБП распределились следующим образом: для Э+Б — 14,9 мес., для Д+Т — 11,1 мес., для В+К — 12,6 мес. Конечно, необходимо учитывать ограниченную корректность сравнения данных из разных РКИ, так как такое сравнение не учитывает различия характеристик пациентов и онкологического процесса. А вот показатель ОВ к 5 годам был схожим в разных РКИ (Э+Б — 35%, Д+Т — 36/34%, В+К — 31%), несмотря на различия в мОПЖ (Э+Б — 33,6 мес., Д+Т — 26,1/25,9 мес., В+К — 22,5 мес.) (табл. 1) [24, 25, 28].

Таблица 1. Непрямое сравнение эффективности комбинированной терапии в исследованиях III фазы Table 1. Indirect comparison of efficacy in phase III combination therapy studies

Но все же, выбирая наиболее подходящий режим комбинированной таргетной терапии, следует учитывать данные по безопасности, так как каждая из схем имеет различный спектр ТР. В сравнении с другими режимами для комбинации В+К более характерно развитие диареи, кожной сыпи, реакций светочувствительности и повышение уровня трансаминаз. При применении Д+Т чаще развивалась лихорадка, а при исследовании схемы Э+Б — тошнота и рвота. В рамках РКИ прекращение терапии в связи с развившимися ТР реже требовалось при использовании комбинации Э+Б (10%) в сравнении с режимами Д+Т (16–18%) и В+К (17%).

С позиции оценки безопасности каждого из возможных комбинированных режимов таргетной терапии представляет интерес метаанализ M. Garutti еt al. [29]. Авторы отобрали 91 исследование с 23 тыс. пациентов, которые получали монотерапию иBRAF/иMEK или комбинированные режимы. Сравнительный анализ комбинаций выявил различный спектр ТР для трех возможных режимов (табл. 2).

Таблица 2. Непрямое сравнение безопасности комбинаций иBRAF/иMEK Table 2. Indirect comparison of safety of iBRAF/iMEK combinations

В заключение авторы делают вывод о том, что некоторые комбинации таргетных препаратов могут быть более предпочтительными для отдельных категорий пациентов в силу более низкой частоты специфических побочных реакций. В частности, комбинация Э+Б характеризуется наименьшей гепатотоксичностью и может рассматриваться как оптимальная, например, у пациентов с метастатическим поражением печени. Аналогичный подход следует использовать и при оценке рисков декомпенсации сердечно-сосудистой патологии на фоне таргетной терапии. С учетом того, что кардиальная патология (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, аритмии и др.) часто является сопутствующей для большого числа онкологических больных, выбор более безопасного дуплета таргетных агентов должен проводиться на основе оценки этих рисков. В исследованиях наименьшая частота развития артериальной гипертензии и снижение фракции выброса были зафиксированы при назначении Э+Б. Также важным аспектом является стойкая тенденция к увеличению продолжительности жизни населения и увеличению числа людей старшей возрастной группы, что приводит к накоплению контингента, страдающего различными остеоартропатиями и ревматологическими заболеваниями. В этом контексте необходимо учитывать возможность развития такого побочного эффекта, как артралгия. В проведенном анализе наибольшая частота артралгий отмечена при использовании комбинации В+К. Также именно для этой комбинации характерно развитие кожной сыпи. Для пациентов, страдающих дерматологическими заболеваниями, альтернативой может стать назначение Д+Т или Э+Б.

В 2022 г. был опубликован сетевой метаанализ европейских исследователей, в котором проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности таргетной терапии при BRAF-мутированной меланоме. Авторы использовали протоколы, опубликованные до 2020 г. Для анализа было отобрано 43 исследования с использованием таргетной терапии. Суммируя, можно отметить, что среди вариантов комбинированной терапии комбинация Э+Б превосходила комбинацию Д+Т по общей частоте ответа (отношение шансов (ОШ) 1,86, 95% ДИ 1,10–3,17) и комбинацию В+К по количеству серьезных побочных эффектов (ОШ 0,51, 95% ДИ 0,29–0,91). Также на фоне таргетной терапии комбинацией Э+Б отмечалось меньшее число случаев прекращения лечения из-за ТР (ОШ 0,45, 95% ДИ 0,21–0,96). По мнению авторов, среди вариантов двойной комбинированной терапии комбинация Э+Б продемонстрировала превосходство по всем конечным показателям эффективности и безопасности [30].

Еще один оригинальный подход в лечении пациентов с нерезектабельной/метастатической BRAF-мутированной меланомой был изучен в РКИ II фазы SECOMBIT [31]. Одна из трех групп пациентов (n=69) получала 8-недельный индукционный курс таргетной терапии комбинацией Э+Б с последующим плановым переводом на ИТ ипилимумабом и ниволумабом, а после прогрессирования на ИТ пациенты вновь начинали прием Э+Б. Такое раннее первое переключение до наступления прогрессирования обеспечило более высокие результаты, чем использование стандартной тактики ожидания рентгенологического прогрессирования. Так, 3-летний показатель ВБП, рассчитанный как время от рандомизации до второго прогрессирования, составил для группы стандартного подхода (переключение с таргетной терапии на ИТ после прогрессирования) 34% (95% ДИ 24–46), а для группы с плановым переключением 55% (95% ДИ 43–67). К 4-му году данный показатель был равен 29% (95% ДИ 18–40) и 54% (95% ДИ 42–66) соответственно. Показатель ОПЖ к 3-му и 4-му году достиг 53% (95% ДИ 41–65) и 46% (95% ДИ 33–59) в группе стандартной тактики и 61% (95% ДИ 50–73) и 59% (95% ДИ 47–71) для пациентов с плановым переключением. Изученная лечебная тактика может быть предпочтительной стратегией для пациентов с большой опухолевой нагрузкой, агрессивным течением процесса в связи с тем, что ответ на ИТ может быть отсроченным. Быстрое достижение ответа на таргетную терапию и увеличение объема высвобожденных опухолевых антигенов повысят эффективность последующего иммунного воздействия.

Выводы

Комбинированная таргетная терапия с применением иBRAF и иMET является высокоэффективной лечебной опцией для пациентов с нерезектабельной/метастатической МК при наличии мутации в гене BRAF.
Комбинация Э+Б обеспечивает максимальный уровень ответа и обладает наименьшим числом побочных эффектов в сравнении с другими схемами таргетной терапии.
Анализ данных о побочных эффектах, связанных с лечением при использовании иBRAF и иMEK, является надежным инструментом в выборе оптимального варианта комбинации препаратов при лечении пациентов с BRAF-мутированной меланомой.

¹Общая характеристика лекарственного препарата Брафтови (энкорафениб) ЛП-№(001349)-(РГ-RU).

²Общая характеристика лекарственного препарата Мектови (биниметиниб) ЛП-№(001353)-(РГ-RU).

Сведения об авторе:

Болотина Лариса Владимировна — д.м.н., заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 125284, Россия, г. Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4879-2687.

Контактная информация: Болотина Лариса Владимировна, e-mail: lbolotina@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.06.2024.

Поступила после рецензирования 27.06.2024.

Принята в печать 22.07.2024.

About the author:

Larisa V. Bolotina — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy, P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre; 3, 2nd Botkinsky Ave., Moscow, 125284, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4879-2687.

Contact information: Larisa V. Bolotina, e-mail: lbolotina@yandex.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 03.06.2024.

Revised 27.06.2024.

Accepted 22.07.2024.

Литература

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.; 2024.The state of cancer care for the population of Russia in 2023. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O., eds. M.; 2024 (in Russ.). 2. Демидов Л.В., Алиев М.Д., Мартынова Е.В. и др. Прогностические факторы в оценке первичной меланомы кожи и их значение для выбора объема оперативного вмешательства. Материалы VIII Российского онкологического конгресса. (Электронный ресурс.) URL: https://rosoncoweb.ru/library/congress/ru/08/14.php (дата обращения: 18.07.2024).Demidov L.V., Aliev M.D., Martynova E.V. et al. Prognostic factors in the assessment of primary skin melanoma and their importance for choosing the extent of surgical intervention. Proceedings of the VIII Russian Oncology Congress. (Electronic resource.) URL: https://rosoncoweb.ru/library/congress/ru/08/14.php (access date: 18.07.2024) (in Russ.). 3. Sosman J.A., Kim K.B., Schuchter L. et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8):707–714. DOI: 10.1056/NEJMoa1112302. 4. Blank C.U., Larkin J., Arance A.M. et al. Open-label, multicentre safety study of vemurafenib in 3219 patients with BRAF(V600) mutation-positive metastatic melanoma: 2-year follow-up data and long-term responders' analysis. Eur J Cancer. 2017;79:176–184. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.04.007. 5. Chapman P.B., Robert C., Larkin J. et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol. 2017;28(1):2581–2587. DOI: 10.1093/annonc/mdx339. 6. Hauschild A., Grob J.J., Demidov L.V. et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358–365. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. 7. Ascierto P.A., Minor D., Ribas A. et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(26):3205–3211. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.8691. 8. Delord J.P., Robert C., Nyakas M. et al. Phase I Dose-Escalation and — Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in metastatic BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5339–5348. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2923. 9. Flaherty K.T., Robert C., Hersey P. et al.; METRIC Study Group. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2):107–114. DOI: 10.1056/NEJMoa1203421. 10. Kim K.B., Kefford R., Pavlick A.C. et al. Phase II study of the MEK1/MEK2 inhibitor Trametinib in patients with metastatic BRAF-mutant cutaneous melanoma previously treated with or without a BRAF inhibitor. J Clin Oncol. 2013;31:482–489. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.5966. 11. Dummer R., Schadendorf D., Ascierto P.A. et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(4):435–445. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30180-8. 12. Larkin J., Ascierto P.A., Dreno B. et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867–1876. DOI: 10.1056/NEJMoa1408868. 13. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444–451. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4. 14. Robert C., Karaszewska B., Schachter J. et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30–39. DOI: 10.1056/NEJMoa1412690. 15. Long G.V., Flaherty K.T., Stroyakovskiy D. et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017;28(7):1631–1639. DOI: 10.1093/annonc/mdx176. Erratum in: Ann Oncol. 2019;30(11):1848. DOI: 10.1093/annonc/mdz221. 16. Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J. et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAFmutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:603–615. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6. 17. Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J. et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, openlabel, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:1315–1327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2. 18. Burlingham B.T., Widlanski T.S. An intuitive look at the relationship of K1 and IC50: a more general use for the Dixon plot. J Chem Educ. 2003;80(2):214–218. DOI: 10.1021/ed080p214. 19. Copeland R.A., Pompliano D.L., Meek T.D. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):730–739. DOI: 10.1038/nrd2082. 20. Vauquelin G., Charlton S.J. Long-lasting binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br J Pharmacol. 2010;161(3):488–508. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x. 21. Smith D.A., Beaumont K., Maurer T.S., Di L. Relevance of half-life in drug design. J Med Chem. 2018;61(10):4273–4282. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00969. 22. Heinzerling L., Eigentler T.K., Fluck M. et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and anagement. ESMO Open. 2019;4(3):e00491. DOI: 10.1136/esmoopen-2019-000491. 23. Trojaniello C., Festino L., Vanella V., Ascierto P.A. Encorafenib in combination with binimetinib for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019;12(3):259–266. DOI: 10.1080/17512433.2019.1570847. 24. Dummer R., Flaherty K.T., Robert C. et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(36):4178–4188. DOI: 10.1200/JCO.21.02659. 25. Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D. et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–636. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059. 26. Gogas H., Dummer R., Ascierto P.A. et al. Quality of life in patients with BRAF-mutant melanoma receiving the combination encorafenib plus binimetinib: Results from a multicentre, open-label, randomised, phase III study (COLUMBUS). Eur J Cancer. 2021;152:116–128. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.04.028. 27. Schadendorf D., Dummer R., Flaherty K.T. et al. COLUMBUS 7-year update: A randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600E/K-mutant melanoma. Eur J Cancer. 2024;204:114073. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114073. 28. Ascierto P.A., Dréno B., Larkin J. et al. 5-Year Outcomes with Cobimetinib plus Vemurafenib in BRAFV600 Mutation-Positive Advanced Melanoma: Extended Follow-up of the coBRIM Study. Clin Cancer Res. 2021;27(19):5225–5235. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0809. 29. Garutti M., Bergnach M., Polesel J. et al. BRAF and MEK Inhibitors and Their Toxicities: A Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2023;15(1):141. DOI: 10.3390/cancers15010141. 30. Corrie P., Meyer N., Berardi R. et al. Comparative efficacy and safety of targeted therapies for BRAF-mutant unresectable or metastatic melanoma: Results from a systematic literature review and a network meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2022;110:102463. DOI: 10.1016/j.ctrv.2022.102463. 31. Ascierto P.A., Casula M., Bulgarelli J. et al. Sequential immunotherapy and targeted therapy for metastatic BRAF V600 mutated melanoma: 4-year survival and biomarkers evaluation from the phase II SECOMBIT trial. Nat Commun. 2024;15(1):146. DOI: 10.1038/s41467-023-44475-6.