Введение
Современное лекарственное лечение меланомы позволило существенно увеличить продолжительность жизни таких пациентов и даже поднять вопрос о возможности излечения на любой стадии заболевания, что привело к снижению в динамике показателей смертности [1]. Такие достижения стали доступны благодаря двум группам методов: иммунотерапии (ИТ), представленной, прежде всего, ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-LAG3 моноклональные антитела), и таргетной терапией (ТТ), представленной ингибиторами BRAF в сочетании с ингибиторами MEK. Последняя группа препаратов применяется только у больных с мутацией в гене BRAF, частота которых в отечественной популяции составляет около 60% [2]. Проведение исследований исторически носило параллельный характер, поэтому прямых сравнений между методами практически не проводилось. Обе группы препаратов существенно превосходили предыдущий стандарт лечения — химиотерапию, что сделало их назначение приоритетным в клинических рекомендациях. Стоит отметить, что практически во всех регистрационных исследованиях данных препаратов исключались больные с активными метастазами в головном мозге.
Между тем метастатическое поражение головного мозга у больных меланомой представляет собой максимально неблагоприятный прогностический фактор, который существенно влияет на эффективность как ИТ, так и ТТ. Так, в исследовании A.M. Czarnecka et al. [3] было показано, что наличие метастазов в головном мозге в 2,48 раза повышает риск смерти больных, получающих анти-PD-1-терапию, и в 2,25 — получающих ТТ. Для всех современных препаратов были проведены отдельные, менее малочисленные и часто несравнительные исследования, изучавшие эффективность каждого нового стандарта у пациентов с метастазами в головном мозге. И хотя эффективность каждого из подходов была убедительно доказана, проблема выбора терапии у больных меланомой с метастазами в головном мозге остается актуальной у пациентов с мутацией в гене BRAF.
Существует несколько аспектов данной проблемы. Во-первых, сама мутация в гене BRAF может существенно влиять на эффективность ИТ. Во-вторых, последовательность применения методов, как показали исследования DREAM-Seq [4] и SECOMBIT [5], имеет значение; при этом явно выделяется группа пациентов с максимально неблагоприятным прогнозом, которые выигрывают от назначения ТТ. В-третьих, существует проблема симптомных метастазов в головном мозге, которые требуют назначения глюкокортикоидов с противоотечной целью, что резко снижает эффективность ИТ [6].
Цель исследования: оценка возможностей современных методов лечения больных BRAF-мутированной меланомой с метастазами в головном мозге и определение метрик их эффективности.
Материал и методы
Был проведен поиск публикаций в базах PubMed, eLIBRARY на русском и английском языках, а также тезисов конференций Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO), опубликованных за последние 10 лет, проведен также анализ публикаций, включенных в списки литературы, найденных при поиске. Ключевыми словами для поиска были: меланома (melanoma), метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), метастазы в головном мозге (brain metastases), BRAF-мутация. В обзор включали клинические исследования, описывавшие не менее 20 пациентов с метастазами в головном мозге при BRAF-мутированной меланоме. Также проводили анализ систематических обзоров и метаанализов для поиска релевантных исследований и сравнения полученных оценок. При анализе учитывались следующие исходы: частота объективного ответа (ОО), время до прогрессирования (ВДП), общая выживаемость (ОВ).
При поиске было выявлено 225 публикаций, из которых 29 признаны релевантными и включены в данный обзор [4, 7–44]. Среди включенных исследований не было ни одного рандомизированного исследования III фазы. Основную массу исследований составляли данные реальной клинической практики.
Результаты и обсуждение
В ходе обзора была предпринята попытка обобщить эффективность терапии с помощью современных методов лекарственного лечения. Акцент делали на три основных показателя: частоту ОО, ВДП и ОВ. Значительная часть исследований была исключена из анализа. Основными причинами исключения было отсутствие: описания подгруппы BRAF-мутированных пациентов (преимущественно в исследованиях, посвященных ИТ и лучевой терапии); достаточной информации для включения в анализ (например, доверительных интервалов для медиан выживаемости); описания использования фактора наличия BRAF-мутации в качестве компонента многофакторного анализа, что не позволяло оценить взаимодействие данного параметра с эффективностью отдельных методов терапии.
Факторы, влиявшие на ОВ, заслуживают отдельного упоминания в данном обзоре. К таким факторам относятся: пол [45], возраст [7, 20, 41, 46–48], уровень лактатдегидрогеназы [9, 32, 41, 48–52], общее состояние пациента [45, 48–53], наличие симптомных метастазов в головном мозге или необходимость использования глюкокортикоидов [41, 45, 50], соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio — NLR) [52], размер опухолевых очагов [45, 53] в ЦНС и их количество [9, 32, 46, 50, 51, 54, 55], локализация первичной опухоли [20], выраженность сопутствующей патологии [47]. Данные факторы могут изменять эффективность терапии, описанной ниже, и должны учитываться при интерпретации метрик эффективности различных методов лечения. Вместе с тем стоит отметить, что ряд анализов подтвердил роль таргетной [34, 50, 54, 56] и иммунной терапии [34, 50, 54–56] в качестве независимых факторов прогноза выживаемости пациентов.
Таргетная терапия
Таргетная терапия представляет собой наиболее изученный метод лекарственного лечения у пациентов с BRAF-мутированной меланомой с метастазами в головном мозге. Последовательно изучалась как монотерапия, так и комбинированная терапия BRAF- и MEK-ингибиторами, однако именно последняя является стандартом лечения на сегодняшний день, поскольку во всех регистрационных исследованиях было показано ее преимущество над монотерапией.
Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом у больных меланомой с метастазами в ЦНС изучалась в исследованиях COMBI-r [11], COMBI-MB [15, 43, 44]. В исследование COMBI-MB были включены пациенты с метастазами в головном мозге: группа А — с мутацией BRAF V600E без предшествующей лучевой терапии, группа В — с мутацией BRAF V600E с предшествующей лучевой терапией, группа С — с прочими мутациями в гене BRAF и группа D — симптомные пациенты [15]. Исследование не показало существенных различий в эффективности между отдельными группами, что позволило оценивать данные группы совместно. Однако стоит отметить, что единственным идентифицированным фактором прогноза выживаемости в многофакторном анализе в данном исследовании являлось применение глюкокортикоидов [44]. Результаты оценки представлены на рисунках 1–3.
В исследование COMBI-r [11] включались пациенты из 54 немецких центров, получавших лечение в условиях реальной клинической практики. Среди 472 оцененных пациентов, получавших терапию в первой и последующих линиях лечения, у 147 пациентов были метастазы в ЦНС. В исследовании не проводилась отдельная оценка частоты ОО у пациентов с метастазами в головном мозге, однако не было показано различий в частоте ответа в зависимости от линии терапии. Вместе с тем ВДП у пациентов с метастазами в ЦНС составила 5,9 (95% ДИ 4,8–6,4) мес., а медиана ОВ — 10,9 (95% ДИ 8,7–13,3) мес. При этом статистически значимых различий в показателях эффективности терапии между первой, второй и последующими линиями терапии не наблюдалось.
Похожее исследование провели во французских центрах C. Dutriaux et al. [22]. В исследование было включено 275 больных c метастазами в головном мозге, получавших дабрафениб и траметиниб в первой или последующих линиях терапии. Исследование не выявило различий в эффективности между линиями лечения (ВДП 4,96 мес. против 5,32 мес.; р=0,85) и продемонстрировало достижение ОО у 41,5% пациентов. Вместе с тем в многофакторном анализе факторами, повышавшими риск прогрессирования, оказались высокий уровень ЛДГ (при повышении >2 верхних границ нормы относительный риск (ОР) 2,5; р=0,003), ECOG ≥2 (ОР 2,17; р=0,001), наличие 3+ пораженных органов и систем (ОР 1,58; р=0,0142) и предшествующая системная терапия (ОР 1,6; р=0,0061). Интересно отметить, что предшествующая ИТ не влияла на прогноз в многофакторной модели (р=0,4719), что согласуется с данными других исследований. К сожалению, исследование не предоставило данных об ОВ исследуемых больных.
В небольшом исследовании реальной клинической практики, изучавшем комбинацию стереотаксической лучевой терапии с ингибиторами BRAF и MEK (что является рутинной клинической практикой для всех пациентов на сегодняшний день), был проведен анализ выживаемости 20 больных [23]. ОВ в данном исследовании составила 15,6 мес. При этом контроль над облученными очагами в течение года сохранялся в 94% случаев. В более крупном исследовании C. Gaudy-Marqueste et al. [50] проведена кумулятивная оценка последовательного назначения ингибиторов BRAF и MEK у больных BRAF-мутированной меланомой с метастазами в головном мозге. В анализ входили пациенты, получавшие монотерапию ингибиторами BRAF комбинированную ТТ, лечение анти-PD1 или анти-CTLA4 препаратами или их комбинацией. Несмотря на то, что исследование показало преимущество последовательного назначения таргетной и иммунной терапии (медиана ОВ 14,82 мес.) в сочетании со стереотаксической лучевой терапией по сравнению с применением только лучевой терапии (медиана ОВ 2,62 мес.) и применением ТТ без ИТ (медиана ОВ 7,31 мес.) в многофакторном анализе (р≤0,009), гетерогенность групп и отсутствие важной статистической информации не позволяют использовать результаты исследования в метаанализе. Подобные ограничения встречались и в ряде других исследований [29, 39, 56, 57]. Интересно отметить, что в некоторых подгрупповых или многофакторных анализах наличие метастазов в головном мозге не влияло на эффективность ТТ [39].
Эффективность комбинации энкорафениба и биниметиниба изучалась в исследовании E-BRAIN [36]. В этом исследовании больные BRAF-мутированной меланомой с метастазами в головном мозге получали системную терапию со стереотаксической лучевой терапией или без таковой. Важно подчеркнуть, что 47% включенных в исследование пациентов имели симптомные очаги, а 82,5% пациентов — редкие мутации в качестве единственной мутации BRAF или в качестве дополнительной мутации к мутации BRAF V600E, которая определялась у 87,2% пациентов. Исследование подтвердило высокую клиническую эффективность лечения комбинацией энкорафениба и биниметиниба, сопоставимую с результатами регистрационного исследования COLUMBUS [58], и показала наибольшую непосредственную эффективность терапии среди всех доступных методов лечения у больных BRAF-положительной меланомой с метастазами в головном мозге.
В другом исследовании проводился анализ реальной клинической практики по применению энкорафениба и биниметиниба при использовании Голландского регистра терапии меланомы (DMTR). Результаты исследования были представлены на ASCO 2024 [12]. Исследование подтвердило высокую эффективность ТТ: ОО достигнут у 67,3% пациентов. Оказалось, что у пациентов с симптомными метастазами в головном мозге ВДП не отличалась от ВДП пациентов с бессимптомными метастазами (5,6 мес. против 5,8 мес.; р=0,07), тогда как общая выживаемость у больных с симптомными метастазами была значительно ниже (9,7 мес. против 22,9 мес.; р=0,001), что может указывать на низкую эффективность ИТ при симптомных метастазах в головном мозге. Интересно отметить, что в данном исследовании предшествующая терапия не влияла на ВДП, но ОВ у ранее леченных пациентов была выше (медиана 15,9 мес. против 9,6 мес.; p=0,001).
В целом прогрессирование процесса в головном мозге на фоне проводимой ТТ характеризуется неблагоприятными исходами. Эффективность ИТ в таких случаях довольно низкая. Так, по данным W. Ladwa et al. [59], 6-месячная ОВ составила 49%. Наилучшие результаты были получены у пациентов, получавших ИТ и стереотаксическую лучевую терапию, где медиана ОВ составила 13 мес. С учетом этих данных особенно интересными представляются результаты оценки применения энкорафениба и биниметиниба у пациентов с метастазами в головном мозге [31]. В этом исследовании 21 из 24 включенных больных получали ранее ТТ. Среди этих пациентов ОО составил 18–30%, контроль над заболеванием — 73–80%, что подтверждает высокую эффективность терапии энкорафенибом и биниметинибом даже во второй и последующих линиях лечения.
В исследовании SECOMBIT, посвященном оценке наилучшей последовательности применения методов лечения (энкорафениб + биниметиниб, ипилимумаб + ниволумаб или сэндвич-режим, начинавшийся с короткого курса ТТ с переходом далее на комбинированную ИТ), также была проведена оценка эффективности терапии у больных BRAF-мутированной меланомой с первым прогрессированием в головном мозге [10]. Исследование показало, что у пациентов, прогрессировавших на фоне терапии энкорафенибом и биниметинибом, двухлетняя выживаемость составила всего 9%, тогда как у пациентов, начавших лечение с ИТ или сэндвич-режима, двухлетняя выживаемость составила 27 и 33% соответственно. ОР смерти по сравнению с группой А — старт с ТТ — составил 0,52 (95% ДИ 0,23 — 1,19) для ИТ и 0,53 (95% ДИ 0,22–1,28) для сэндвич-режима. Данные различия не были статистически значимыми [10]. Фактически данные результаты отражают эффективность второй линии лекарственного лечения у больных меланомой с метастазами в головном мозге.
При совокупной оценке эффективности ТТ выявлена высокая гетерогенность результатов по ОО (I2=87,78; Q=57,27; p<0,001). При использовании модели случайных эффектов частота ОО у больных BRAF-мутированной меланомой с метастазами в ЦНС составила 52% (95% ДИ 41–64%). Похожая ситуация наблюдалась для ВДП (I2=80,07; Q=65,23; p<0,001), где усредненный показатель эффекта составил 6,94 (95% ДИ 5,34–8,54) мес., и ОВ (I2=74,74; Q=87,08; p<0,001), где усредненная медиана ОВ составила 12,55 (95% ДИ 10,74–14,37) мес.
Иммунотерапия
Мутация в гене BRAF оказывала влияние на продолжительность жизни пациентов в ряде исследований ИТ [41, 46], тогда как в других исследованиях этот фактор не влиял на прогноз жизни пациентов [9, 34, 45, 48, 50, 52, 53, 60–62]. Представленные данные демонстрируют целесообразность учета наличия BRAF-мутации, а также предшествующего и последующего применения ингибиторов BRAF при оценке эффективности ИТ у больных с BRAF-мутированной меланомой и метастазами в ЦНС. К сожалению, значительная часть исследований либо не учитывала факт наличия мутации в гене BRAF, либо не предоставляла результатов оценки эффективности в данной подгруппе пациентов. Вместе с тем ряд исследований позволяет оценить эффективность ИТ у данной когорты больных.
В крупном исследовании DeCOG [9] изучалась роль комбинированной ИТ ипилимумабом и ниволумабом после стереотаксической лучевой терапии у больных меланомой с метастазами в головном мозге. В исследование включались пациенты на первой и последующих линиях терапии, с наличием симптомов и ECOG 0-2. Среди 240 больных у 138 была выявлена мутация в гене BRAF. Исследование показало, что наличие мутации не влияло на результат терапии ни в однофакторном, ни в многофaкторном анализе (p=0,962 и р=0,548 соответственно). Эффективность первой линии терапии в исследовании не имела статистически значимых различий между разными методами лечения и составила 22 мес. для ТТ и 16 мес. для ИТ.
В исследовании NIBIT-M2 изучалась ИТ и химиоиммунотерапия у больных меланомой с метастазами в ЦНС [17, 18]. Частота ОО в данном исследовании не представлена, однако указаны данные по выживаемости пациентов. Среди больных с BRAF-мутацией, получавших фотемустин, медиана ВДП составила 2,8 мес., медиана ОВ — 19,6 мес. Ипилимумаб не добавлял дополнительного эффекта при сочетании с фотемустином (медиана ВДП — 4,6 мес., медиана ОВ — 11,6 мес.). Вместе с тем терапия ипилимумабом и ниволумабом у подобных пациентов оказалась наиболее эффективной: медиана ВДП составила 14,8 мес., ОВ — 45 мес. Данные различия в отношении всех конечных точек были статистически значимыми.
При совокупной оценке эффективности ИТ лишь в одном исследовании была найдена оценка частоты ОО у больных с мутацией в гене BRAF. Гетерогенность результатов по оценке комбинированной ИТ ипилимумабом и ниволумабом была еще более высокой, чем для ТТ. Усредненный показатель медианы ВДП здесь составил 10,37 (95% ДИ 1,19–18,83), при этом показатели гетерогенности составили: I2=95,01; Q=100,25 (p<0,001). Для ОВ усредненная медиана составила 15,77 (95% ДИ 11,55–19,99) мес. Показатели гетерогенности для ОВ были следующими: I2=85,01; Q=53,38 (p<0,001).
Сравнение таргетной и иммунотерапии
После широкого внедрения в практику методов ИТ и ТТ актуальным стал вопрос выбора оптимального метода лечения. Однако прямых исследований, посвященных этому вопросу, было недостаточно. Вместе с тем существуют данные из реальной клинической практики, на основании которых можно попытаться ответить на вопрос о преимуществах того или иного метода терапии.
Одним из редких исследований, напрямую сравнивающих активность тройной комбинации энкорафениба, биниметиниба и ниволумаба с терапией ипилимумабом и ниволумабом, является исследование SWOG S2000 [24]. В это рандомизированное исследование II фазы включались пациенты с BRAF-мутированной меланомой c симптомными метастазами в головном мозге, ранее не получавшие терапии по поводу метастатического процесса (разрешалась адъювантная таргетная и иммунная терапия) и вне зависимости от потребности в стероидах (разрешался прием до 8 мг дексаметазона в сутки). Исследование продемонстрировало существенные преимущества тройной комбинации над комбинированной ИТ: частота ОО увеличилась с 15 до 57%, медиана ВДП — с 1,4 до 6,2 мес. Шестимесячное время до прогрессирования в тройной комбинации составило 50% против 29% при ипилимумабе и ниволумабе (р=0,07, что являлось значимым в данном исследовании).
Анализ применения методов лучевой терапии в сочетании с современной системной лекарственной терапией в условиях реальной клинической практики в Германии был проведен R. Rauschenberg et al. [38]. Данное исследование не выявило статистически значимых различий в эффективности терапии между различными видами ТТ и ИТ (p>0,10). Однако ИТ существенно превосходила по эффективности ТТ при сочетании с лучевой терапией: если медиана ОВ при ИТ была не достигнута, то при применении ТТ она составляла 9,8 мес. При этом 1 год пережили 71% пациентов, получавших ИТ, и 38% пациентов, получавших ТТ. Вместе с тем значительное разнообразие оцениваемых факторов и отсутствие полной информации по интересующим нас группам не позволяют в полной мере оценить причину таких расхождений в эффективности лечения. В другом исследовании, также проводившем анализ реальной клинической практики, но уже в США [28], не было показано существенных различий в эффективности комбинированной ИТ и ТТ.
Исследование аналогичного дизайна, проведенное P. Mastorakos et al. [37], также позволяет оценить сводную эффективность ТТ в сочетании с лучевой терапией. В этом исследовании медиана ОВ после выявления очагов в головном мозге составила 16 (95% ДИ 9,5–22,5) мес. Интересно отметить, что наибольшее преимущество было у пациентов, получавших ингибиторы BRAF до начала стереотаксической лучевой терапии (медиана ОВ — 24 мес.), по сравнению с больными, получавшими данное лечение вместе с лучевой терапией (медиана ОВ — 10,1 мес.) или после лучевой терапии (медиана ОВ — 8 мес.). Все различия были статистически значимы. Данное исследование подтвердило более высокую эффективность сочетания ТТ с лучевой терапией по сравнению с использованием только лучевой терапии для контроля над метастазами меланомы в головном мозге.
Одним из самых крупных исследований реальной клинической практики оказалось исследование DeCOG по анализу многоцентрового регистра ADOREG [25]. Это исследование включало как пациентов, получавших ингибиторы BRAF, так и пациентов, получавших комбинированную ИТ. Исследование показало, что наиболее эффективным вариантом лечения на первой линии оказалось применение комбинированной ИТ, при которой медиана ОВ не была достигнута. Вместе с тем следует отметить, что медиана ВДП при комбинированной ИТ в первой линии была всего 5,4 мес., а частота ОО составила 36%. Комбинированная ТТ обеспечивала эффект в 40,4% случаев при медиане ВДП в первой линии 5 мес., тогда как медиана ОВ составила всего 16,5 мес. Однако она почти не понижалась у наиболее неблагоприятной группы больных с симптомными метастазами в ЦНС (14,3 мес.), тогда как на комбинированной ИТ этот показатель снижался до 11,3 мес. Во второй линии терапии пациенты, получавшие ингибиторы BRAF и MEK, достигали наилучших показателей выживаемости в 19,7 мес., что предполагает очевидное взаимодействие последовательного применения методов терапии.
Важной частью исследования [25] оказался анализ наилучшей последовательности назначения методов терапии. Самой эффективной стратегией оказалось начало с комбинированной или моноиммунотерапии, с последующим назначением комбинированной ТТ (ОР 0,370; p=0,035 при отсутствии последующей ТТ; ОР 0,290; p=0,035 при переходе с ИТ на ТТ), или PD-1 с последующим назначением CTLA-4+PD-1 (0,333; p=0,046). Можно предположить, что вторая стратегия осуществлялась в основном у не имевших BRAF-мутации пациентов.
Альтернативным подходом к лечению метастазов меланомы в ЦНС у больных с мутацией BRAF является сочетанное применение методов ТТ и ИТ. Комбинированная терапия ингибиторами BRAF (вемурафениб), MEK (кобиметиниб) и ингибитором PD-L1 (атезолизумаб) впервые изучалась в исследовании TRICOTEL [21]. Исследование продемонстрировало возможность достижения ОО у 52% пациентов при медиане длительности ответа 7,4 (95% ДИ 5,5–9,9) мес. К сожалению, результаты оценки ОВ в исследовании не были опубликованы. Исследование допускало включение симптомных пациентов, однако сама квалификация пациентов как симптомных вызывала критику в отношении исследования.
Изучение тройной комбинации вемурафениба, кобиметиниба и атезолизумаба в реальной клинической практике Российской Федерации проводилось в рамках исследования ISABELLA [7]. Для пациентов с метастазами в ЦНС медиана ОВ составила 13,42 мес. (95% ДИ 7,17 — не достигнута), при этом в многофакторной модели Кокса наличие метастазов в ЦНС не оказывало статистически значимого влияния на ОВ у пациентов, получавших тройную комбинацию вемурафениба, кобиметиниба и атезолизумаба (р=0,068), что, однако, может быть обусловлено недостаточной мощностью исследования.
В исследовании J.J. Grob et al. [29] проведена оценка последовательного назначения ТТ и ИТ в условиях реальной клинической практики. При проведении последовательных методов терапии медиана ОВ составила 13,2 мес., при проведении только ТТ — 7,3 мес., только ИТ — 7,4 мес. Все три вида лечения значимо отличались от исторического контроля и не имели значимых различий по эффективности.
Интересным представляется исследование L.J. Albrecht et al. [8], где изучалась тройная комбинация ТТ и ИТ во второй и последующих линиях лечения. Примерно одинаковое количество пациентов получали энкорафениб и биниметиниб и дабрафениб и траметиниб в качестве ТТ, около 30% больных ранее получали тот или иной вид ТТ, в том числе препараты, использованные в тройной комбинации. В качестве ИТ использовались ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. Среди включенных пациентов у 34 были мета-стазы в головном мозге, при этом удалось добиться эффекта у 34% больных, что не отличалось от частоты ответа у больных без метастазов в головном мозге.
Другой подход изучался в исследовании I. Dirven et al. [19], где была предпринята попытка восстановления чувствительности к ТТ путем добавления регорафениба к комбинации энкорафениба и биниметиниба (10 человек) или дабрафениба и траметиниба (8 человек). Авторам удалось добиться ОО у 11% пациентов в ранее получавшей лечение популяции и контроля над заболеванием у 44% больных. Медиана ВДП и ОВ в данном исследовании составила 1,9 и 3,77 мес. соответственно.
Заключение
Проведенный анализ данных литературы свидетельствует о высокой эффективности современных методов ИТ и ТТ у больных BRAF-мутированной меланомой с метастазами в ЦНС. Таргетная терапия является наиболее изученным методом лечения, обладающим преимуществами, прежде всего, у больных с симптомными метастазами, не только в первой линии терапии, но также и во второй и последующих линиях. При этом комбинация энкорафениба и биниметиниба демонстрирует наиболее высокие показатели эффективности лечения. В обзоре показана высокая гетерогенность всех имеющихся данных. Учитывая значительное количество факторов, потенциально влияющих на эффективность как ТТ, так и ИТ, необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований для определения оптимальной последовательности применения современных методов лекарственной терапии у больных BRAF-мутированной меланомой с метастазами в головном мозге.
Сведения об авторе:
Новик Алексей Викторович — д.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; 197758, Россия, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; профессор кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-2430-4709
Контактная информация: Новик Алексей Викторович, e-mail: anovik@list.ru
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 02.06.2026.
Поступила после рецензирования 24.06.2026.
Принята в печать 20.07.2026.
About the author:
Aleksei V. Novik — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Leading Researcher of the Scientific Department of Oncoimmunology, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology; 68, Leningradskaya str., Pesochny settlement, St. Petersburg, 197758, Russian Federation; Professor of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2430-4709
Contact information: Aleksei V. Novik, e-mail: anovik@list.ru
Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 02.06.2026.
Revised 24.06.2026.
Accepted 20.07.2026.
Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.
зарегистрироваться авторизоваться