Желчный пузырь (ЖП) — это орган, играющий важную роль в поддержании эффективной гепатоэнтеральной циркуляции (ГЭЦ) желчи и сохранении метаболического гомеостаза липидов и желчных кислот. Несмотря на современные представления о роли ЖП в организме человека, в особенности у лиц с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), холецистэктомия (ХЭ) остается одной из наиболее частых операций, в том числе и у этой категории пациентов. В обзоре рассматриваются роль ЖП у пациентов с НАЖБП, связь между НАЖБП и желчнокаменной болезнью (ЖКБ), показания к ХЭ у пациентов с НАЖБП, а также последствия данного вмешательства. Авторами обсуждаются вопросы тактики ведения пациентов с НАЖБП после ХЭ. Пациенты с ЖКБ и НАЖБП, перенесшие ХЭ, нуждаются в проведении ряда диагностических мероприятий, направленных на выявление и своевременную коррекцию нарушений, а также в комплексном лечении, которое включает устранение факторов риска, строгое соблюдение диеты, режима физических нагрузок, применение лекарственных средств, улучшающих состояние ГЭЦ, липидного и углеводного обмена, метаболической функции гепатоцитов и тормозящих процессы фиброгенеза в печени.
Ключевые слова: холецистэктомия, неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь, урсодезоксихолевая кислота, метаболический синдром, инсулинорезистентность.
S.N. Mekhtiev1, O.A. Mekhtieva1, M.V. Ukhova2, Z.M. Ibragimova2
1I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation
2Gastroenterology Center "Expert" LLC, St. Petersburg, Russian Federation
The gallbladder is an organ that plays an important role in maintaining effective enterohepatic circulation (EHC) of bile and preserving the metabolic homeostasis of lipids and bile acids. Despite modern ideas about the role of the gallbladder in the human body, especially in subjects with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cholecystectomy (CE) remains one of the most common surgeries, including in this patient category. The review examines the following in patients with NAFLD: the gallbladder role, the association between NAFLD and cholelithiasis (C), indications for CE, as well as the consequences of this intervention. The authors discuss the issues of patient management with NAFLD after CE. Patients with C and NAFLD who have undergone CE need a number of diagnostic measures aimed at identifying and timely correction of disorders, as well as complex treatment, which includes the risk factors elimination, strict adherence to diet, exercise regime, the use of drugs improving the EHC state, lipid and carbohydrate metabolism, the metabolic function of hepatocytes and inhibiting the liver fibrogenesis.
Keywords: cholecystectomy, non-alcoholic fatty liver disease, cholelithiasis, ursodeoxycholic acid, metabolic syndrome, insulin resistance.
For citation: Mekhtiev S.N., Mekhtieva O.A., Ukhova M.V., Ibragimova Z.M. Modern view of the importance of cholecystectomy in the prognosis of a patient with non-alcoholic fatty liver disease: follow-up algorithm and therapeutic approaches. Russian Medical Inquiry. 2021;5(6):438–445 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-6-438-445.
Несмотря на существенно изменившиеся представления о роли желчного пузыря (ЖП) в организме человека, в особенности у лиц с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), холецистэктомия (ХЭ) остается одной из самых частых операций, в том числе и у этой категории пациентов [1–3]. Большинство хирургов, терапевтов и гастроэнтерологов направляют пациентов на плановую «профилактическую» лапароскопическую ХЭ по поводу даже бессимптомных конкрементов в ЖП, опасаясь осложнений желчнокаменной болезни (ЖКБ), таких как острый холецистит, билиарнозависимый панкреатит, механическая желтуха и холангит. При этом известно, что клинические симптомы появляются у 1–4% пациентов с ЖКБ в год, а годичная частота перечисленных осложнений составляет всего 0,1–0,3%. Принимая решения об операции, необходимо иметь в виду, что, по оценке отечественных и европейских экспертов, ХЭ у пациентов с бессимптомными камнями ЖП не увеличивает продолжительность жизни, тогда как операционный риск и риск последствий операции превышают риск осложнений заболевания [1, 2].
В данной статье авторы, полагаясь на результаты современных исследований, последние Российские и Европейские клинические рекомендации по диагностике и лечению ЖКБ (2016), а также собственный опыт, обсуждают следующие вопросы и дают на них ответы:
Какова роль ЖП у пациентов с НАЖБП?
Какова взаимосвязь между ЖКБ и НАЖБП?
К каким последствиям приводит ХЭ у больных с НАЖБП и в какие сроки они развиваются?
Каковы основные показания к проведению ХЭ у пациентов с НАЖБП?
Каковы диагностический алгоритм и лечебная тактика ведения пациентов с НАЖБП после ХЭ?
На сегодняшний день известно, что ЖП — это не просто резервуар для скопления и концентрирования желчи, а орган, играющий важную роль в поддержании эффективной гепатоэнтеральной циркуляции (ГЭЦ) желчи и сохранении метаболического гомеостаза липидов и желчных кислот [4–6]. Клетки ЖП не только секретируют муцин и бикарбонаты, но и способны абсорбировать холестерин, играя роль холецистогепатического шунта для холестерина и желчных кислот. Кроме этого, ЖП обладает инкреторной функцией. Он синтезирует сигнальные молекулы, регулирующие метаболические процессы, и антихолецистокинин (антагонист холецистокинина (ХК)), который ограничивает действие ХК в межпищеварительный период и способствует расслаблению ЖП и повышению тонуса сфинктера Одди. Благодаря моторной функции ЖП регулируется поступление желчных кислот в тонкую кишку и их ГЭЦ. Желчные кислоты (первичные, секретируемые печенью — холевая и хенодезоксихолевая; вторичные, образующиеся из первичных в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры — дезоксихолевая, литохолевая) играют важную роль в процессе пищеварения, стимулируют кишечную перистальтику, а также препятствуют развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке за счет бактерицидных свойств (концентрированная в ЖП желчь обладает более мощными бактерицидными свойствами, нежели протоковая желчь). В настоящее время желчные кислоты рассматриваются как мощный фактор регуляции углеводного, липидного и основного обмена через их воздействие на фарнезоидный Х-рецептор (farnesoid X receptor, FXR), мембранный рецептор желчных кислот (G protein-coupled receptor 5, TGR5), а также стимуляцию синтеза в энтероцитах фактора роста фибробластов-15/19 (Fibroblast Growth Factor-15/19, FGF-15/19), который способен подавлять глюконеогенез, стимулировать синтез гликогена и белков в печени. Тем самым желчные кислоты способны регулировать экспрессию глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), проглюкагона, блокировать воспаление печени, эндотелия и жировой ткани, регулировать процессы липолиза и постпрандиальной гликемии, влияние тиреоидных гормонов на периферии [4, 5].
Таким образом, можно определенно утверждать, что ЖП у пациента с НАЖБП играет важную роль не только в обеспечении эффективного процесса пищеварения (в особенности переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов), в противостоянии развитию СИБР, но и в регуляции жирового, углеводного и основного обмена за счет участия в ГЭЦ и поддержания баланса желчных кислот.
Наличие тесной взаимосвязи между НАЖБП и ЖКБ в настоящее время не вызывает сомнений, это связано с их общими факторами риска и патогенетическими механизмами. Остается неясным, развивается ли какое-либо из этих патологических состояний первично или они формируются параллельно. С одной стороны, можно предположить факт взаимного отягощения данных заболеваний, с другой — нельзя отрицать первоначально компенсирующую роль ЖП в отношении накопления избытка липидов и их концентрирования в стенке и полости ЖП. Так, при НАЖБП часто выявляются ЖКБ, холестероз ЖП с усилением его концентрационно-депонирующей и замедлением моторно-эвакуаторной функций [5, 7, 8]. У больных НАЖБП ЖКБ на стадии билиарного сладжа, а также холестероз ЖП встречаются более чем в 50% случаев [9–11].
Метаанализ 12 наблюдательных исследований с включением более 79 тыс. пациентов в возрасте от 45 до 60 лет показал, что у пациентов с НАЖБП риск развития ЖКБ увеличен в 1,55 раза. Причем при наличии нескольких компонентов метаболического синдрома у этих больных вероятность развития ЖКБ повышается в 3–5,5 раза [12, 13]. Авторами отмечено, что распространенность ЖКБ увеличивается соответственно нарастанию тяжести фиброза и воспалительной активности в печени [14].
В основе патогенетической взаимосвязи ЖКБ и НАЖБП рассматриваются такие факторы, как инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, нарушение сигнальной функции желчных кислот, расстройство ГЭЦ.
Инсулинорезистентность способствует развитию гиперсимпатикотонии, которая в свою очередь оказывает тормозящее влияние на сократительную способность ЖП. Инсулин также подавляет моторику ЖП, базальную и стимулированную ХК, способствуя развитию застоя желчи. Нарушение экскреции холестерина с желчью через основной путь его выведения способствует отложению липидов в печени. С повышением тонуса симпатической нервной системы усиливаются процессы липолиза в жировой ткани, повышается концентрация жирных кислот. В результате увеличивается синтез холестерина и триглицеридов в гепатоцитах, происходит накопление в них липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, что способствует активации окислительного стресса в эндотелиоцитах и развитию эндотелиальной дисфункции. Атерогенные нарушения липидного обмена у больных ЖКБ встречаются в 27–81%, а у больных НАЖБП — в 20–81% случаев, что демонстрирует общие этиопатогенетические предпосылки развития этих заболеваний [4, 15, 16].
Большую роль в развитии ЖКБ при НАЖБП играют нарушение синтеза желчных кислот из холестерина, изменение соотношения гидрофильных и гидрофобных желчных кислот, повышение билиарной секреции холестерина, что приводит к развитию дискринии желчи. В свою очередь, нарушение метаболизма желчных кислот приводит к дезинтеграции работы FXR и TGR5, что влечет за собой усугубление нарушений метаболизма липидов и глюкозы, а также энергетического гомеостаза в печени, кишечнике и жировой ткани [4].
В настоящее время появилось большое количество данных, свидетельствующих о том, что ХЭ является самостоятельным фактором риска НАЖБП [17]. Так, по свидетельству ряда авторов, НАЖБП развивается в течение 1 года после ХЭ у 36,6% больных, а в течение 4 лет — у 42,5% [9, 12, 18]. Кроме того, у пациентов после ХЭ обнаруживается более раннее выявление фиброза печени относительно естественного течения НАЖБП, тяжесть которого ассоциирована с длительностью периода после ХЭ [5, 14].
По данным III Национального исследования здоровья и питания населения США, при обследовании 12 тыс. пациентов без вирусного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, было выявлено, что НАЖБП без ЖКБ встречается в 17,9% случаев, НАЖБП с ЖКБ — в 34,4%. При этом НАЖБП после ХЭ обнаруживается у 48,4% пациентов. В результате последующего мультивариантного анализа факторов риска НАЖБП и ЖКБ было установлено, что именно ХЭ увеличивает риск НАЖБП в 2,4 раза, тогда как сама по себе ЖКБ риск НАЖБП не увеличивала [15, 19].
Этот факт был также подтвержден в азиатской популяции в поперечном исследовании Национального госпиталя Университета Сеула. Было показано, что ХЭ увеличивает риск развития НАЖБП на 35% [20].
И наконец, метаанализ, включающий 12 исследований (9 поперечных, 2 когортных, 1 по типу «случай — контроль»), продемонстрировал увеличение риска НАЖБП у пациентов с ЖКБ в 1,38 раза, а после произведенной у них ХЭ — в 1,75 раза [12].
Патогенетическими механизмами, способствующими прогрессированию НАЖБП после ХЭ, по мнению многих исследователей, являются нарушение ГЭЦ и изменение обмена желчных кислот, что приводит к изменению сигнализации от желчных кислот к энтерогепатическим и периферическим мишеням, а также подавление гормональных факторов (FGF-15/19, ГПП-1), участвующих в метаболизме липидов и глюкозы [21–23]. Таким образом, ХЭ может рассматриваться как фактор прогрессирования метаболических нарушений — дислипидемии, гиперинсулинемии и ИР [12, 20, 24, 25]. Увеличение после ХЭ циркулирующего пула прежде всего гидрофобных желчных кислот, которые обладают гепатотоксичными свойствами, способствует развитию стеатоза, апоптоза и некроза печеночной ткани. Кроме того, некоторые из желчных кислот обладают канцерогенным действием [26]. При отсутствии ЖП возрастает холерез и прогрессирует билиарная недостаточность (снижение количества желчных кислот, поступающих обратно в кишку), что компенсаторно вызывает ускорение ГЭЦ. По данным исследований, билиарная недостаточность встречается у 100% больных в первые 10 сут после ХЭ и более чем у 70% пациентов через год после данного оперативного вмешательства [7]. В результате происходит подавление синтеза желчных кислот в печени, усугубляются нарушения реологических свойств желчи.
В дополнение ко всему отсутствие эффекта концентрирования желчи при удалении ЖП приводит к развитию СИБР в тонкой кишке и преждевременной деконъюгации желчных кислот, усугублению нарушений ГЭЦ, а также возникновению эндотоксинемии, приводящей к стимуляции купферовских макрофагов, образованию провоспалительных цитокинов и прогрессированию воспаления и фиброгенеза в ткани печени [4, 5].
Важно отметить, что возникновение и прогрессирование фиброзных изменений печени при НАЖБП — серьезный фактор, влияющий на прогноз жизни пациента [27, 28]. По сути, фиброз печени служит маркером формирования эндотелиальной дисфункции и предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, у пациентов с НАЖБП на стадии фиброзирования значимо увеличивается риск гепатоцеллюлярной карциномы, даже до формирования цирроза печени [16].
Основные показания к проведению ХЭ у больных ЖКБ и НАЖБП
Учитывая вышеизложенные сведения о роли ЖП и последствиях ХЭ у больных НАЖБП, довольно важным представляется четкое определение показаний для хирургического лечения ЖКБ у данной категории пациентов. Согласно мнению ведущих российских и европейских специалистов на сегодняшний день показания для выполнения ХЭ при ЖКБ и НАЖБП представлены в таблице 1.
Лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с ЖКБ и НАЖБП после ХЭ
В связи с неблагоприятными последствиями ХЭ у больных НАЖБП в виде усугубления нарушений липидного, углеводного и основного обмена, а также прогрессирования фиброзного процесса в ткани печени данная категория пациентов нуждается в дополнительном наблюдении, лечении и профилактике после оперативного вмешательства. Стоит не забывать врачебную позицию: ХЭ не излечивает пациента от ЖКБ.
Важнейшим направлением терапии является воздействие на общие факторы риска развития ЖКБ и НАЖБП (табл. 2). Это прежде всего специальная диета и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела на 5–10%, улучшение показателей липидного и углеводного обмена [8, 29–32].
Основные направления медикаментозной терапии пациентов с НАЖБП и ЖКБ после ХЭ включают:
коррекцию ГЭЦ, реологических свойств желчи (урсодезоксихолевая кислота (УДХК)) [33];
коррекцию билиарной недостаточности: замещение дефицита желчных кислот (УДХК), восстановление оттока желчи (селективные спазмолитики) [34, 35];
коррекцию СИБР, восстановление состава нормальной микрофлоры (рифаксимин, метабиотики, симбиотики, пребиотики) [36];
коррекцию желчеоттока (селективные спазмолитики, УДХК, препараты артишока, гимекромон) [37, 38];
нормализацию метаболических функций гепатоцитов (гепатопротекторы с антиоксидантными свойствами, препараты янтарной, липоевой кислоты, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, УДХК) [39–41];
замедление процессов фиброгенеза в печени (глицирризиновая кислота + фосфолипиды [Фосфоглив®]);
улучшение процессов пищеварения и всасывания в тонкой кишке (ферменты, антациды);
коррекцию липидного и углеводного обмена (статины, эзетимиб, метформин, УДХК, экстракт листьев артишока) [18, 37, 42].
В качестве базисной терапии у данной категории больных в настоящее время используется УДХК в дозе 10–15 мг/кг массы тела однократно на ночь длительно, так как именно этот препарат способен положительно воздействовать на все звенья ГЭЦ желчных кислот [1, 33, 41]. УДХК улучшает реологические свойства желчи, препятствуя формированию конкрементов в протоковой билиарной системе. Это особенно важно учитывать при целенаправленном снижении веса у пациента с ожирением и избыточной массой тела. Поэтому УДХК включена в перечень лекарственных средств, рекомендованных худеющим пациентам с НАЖБП для профилактики у них камнеобразования [18].
Кроме этого, УДХК в настоящее время является средством, необходимым при коррекции дислипидемии, спутником статиновой терапии, учитывая ее позитивные эффекты в отношении активации фарнезоид-Х-ассоциированного рецептора и рецептора TGR-5, а также снижения секреции холестерина в желчь. В качестве адъювантной терапии может применяться также экстракт листьев артишока, способный уменьшать образование de novo молекул холестерина путем ингибирования ГМГКоА-редуктазы, а также увеличивать выведение холестерина вместе с желчью [18].
Учитывая риски прогрессирования НАЖБП после ХЭ, пациентам рекомендуют назначение гепатопротекторов. Из всего арсенала данных средств наиболее предпочтительны препараты, обладающие антиоксидантными и антифибротическими свойствами.
В этой связи весьма перспективным комбинированным лекарственным средством является Фосфоглив® УРСО (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия), который благодаря наличию в нем двух компонентов (УДХК и соли глицирризиновой кислоты — глицирризината натрия) обладает комплексным воздействием на ключевые звенья патогенеза НАЖБП — субклиническое воспаление, нарушения физико-химических свойств желчи и энтерогепатической циркуляции желчи [33, 43, 44]. Основным фармакологическим эффектом глицирризиновой кислоты является противовоспалительное действие вследствие угнетения образования провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1). Помимо этого, глицирризиновая кислота обладает антиоксидантной активностью — связывает свободные кислородные радикалы, подавляет синтез NO [45, 46]. Так, по результатам проспективного открытого сравнительного исследования, на фоне терапии препаратом Фосфоглив® УРСО наблюдается достоверная положительная динамика болевого абдоминального синдрома в виде уменьшения частоты возникновения и выраженности билиарной боли, снижения активности показателей синдрома цитолиза аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При этом была выявлена достоверная разница в повышении уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижения коэффициента атерогенности между основной группой и группой, находящейся на монотерапии УДХК в пользу основной группы. Также наблюдалась стабильная тенденция к уменьшению размеров холедоха у пациентов с функциональным расстройством билиарного сфинктера Одди, более выраженная в основной группе, чем в группе с монотерапией препаратом УДХК [47, 48].
Собственные рекомендации по наблюдению и лечению пациентов с ЖКБ и НАЖБП после ХЭ представлены в таблице 3.
На сегодняшний день ХЭ рассматривается как самостоятельный фактор риска прогрессирования НАЖБП, а также нарушений липидного, углеводного обмена и развития ИР.
Требуется индивидуализированный подход к пациенту, страдающему ЖКБ и НАЖБП, в отношении определения показаний для ХЭ. При отсутствии клинических проявлений ЖКБ (желчных колик, рецидивирующих холецистита и панкреатита, желтухи и холангита), очаговой кальцификации стенки ЖП и растущих полипов ЖП размером более 10 мм целесообразно выбрать выжидательную тактику с исключением воздействия факторов, способных вызвать осложнения.
Пациенты с ЖКБ и НАЖБП, перенесшие ХЭ, нуждаются в проведении комплекса диагностических мероприятий, направленных на выявление и своевременную коррекцию нарушений липидного и углеводного обмена, уменьшение прогрессирования воспалительных и фиброзных изменений в печени, которые заключаются в динамическом контроле общего состояния, биохимических показателей крови и параметров фиброэластографии печени.
Основными лечебными мероприятиями у больных ЖКБ и НАЖБП, перенесших ХЭ, являются: исключение факторов риска; строгое соблюдение диеты (предпочтительно «средиземноморской»), режима физических нагрузок, направленных на коррекцию ожирения, дислипидемии, гипергликемии; применение лекарственных средств, улучшающих состояние ГЭЦ, липидного и углеводного обмена, метаболической функции гепатоцитов и тормозящих процессы фиброгенеза в печени.
Базисными препаратами в лечении пациентов с ЖКБ и НАЖБП, перенесших ХЭ, являются УДХК, глицирризиновая кислота и фосфолипиды, антиоксиданты, метабиотики. Перспективным комбинированным лекарственным средством, позволяющим воздействовать на все звенья патогенеза, является Фосфоглив® УРСО.
Благодарность
Редакция благодарит компанию ОАО «Фармстандарт-Лексредства» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Aknowledgement
Editorial Board is grateful to Phs-Leksredstva JSC for their assistance in the technical editing of this publication.
Сведения об авторах:
Мехтиев Сабир Насрединович — д.м.н., профессор кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-7367-9219.
Мехтиева Ольга Александровна — к.м.н., доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-0842-855X.
Ухова Мария Владимировна — врач-гастроэнтеролог ООО «Гастроэнтерологический центр Эксперт»; 197110, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16; ORCID iD 0000-0003-2309-5789.
Ибрагимова Зейнаб Магомедовна — врач-гастроэнтеролог ООО «Гастроэнтерологический центр Эксперт»; 197110, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-9096-8618.
Контактная информация: Мехтиев Сабир Насрединович, e-mail: sabirm@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 19.07.2021.
Поступила после рецензирования 11.08.2021.
Принята в печать 03.09.2021.
About the authors:
Sabir N. Mekhtiev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Hospital Therapy with the course of Allergology and Immunology named after acad. M. V. Chernorutsky, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7367-9219.
Olga A. Mekhtieva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with the course of Allergology and Immunology named acad. M. V. Chernorutsky, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0842-855X.
Maria V. Ukhova — gastroenterologist, Gastroenterology Center "Expert" LLC; 16, Pionerskaya str., 197110, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2309-5789.
Zeinab M. Ibragimova — gastroenterologist, Gastroenterology Center "Expert" LLC; 16, Pionerskaya str., 197110, St. Petersburg, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9096-8618.
Contact information: Sabir N. Mekhdiev, e-mail: sabirm@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests.
Received 19.07.2021.
Revised 11.08.2021.
Accepted 03.09.2021.