Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента на этапах сердечно-сосудистого континуума: упущенные возможности и реальные перспективы
DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-4-225-231
Решение проблемы выбора лекарственных средств в реальной клинической практике чаще всего заканчивается тем, что врач оставляет без изменений ранее назначенную терапию и не титрует дозы лекарственных средств или назначает более дешевый препарат взамен назначенного. Существование огромного числа оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков для терапии кардиологических пациентов привело к тому, что практикующие врачи группируют препараты как бы с класс-эффектом, забывая, что каждое лекарственное средство в одной и той же группе имеет свою фармакодинамику, фармакокинетику и особенности воздействия на органы-мишени. Такая группировка по класс-эффекту приводит к необоснованной замене на менее эффективное лекарственное средство. Разнородность фармакокинетики, фармакодинамики и различия в органопротекции особенно четко прослеживаются в группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В данной статье подробно представлены характеристики и клинические эффекты лекарственных средств из группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) и выделен фозиноприл за счет его наиболее интересных фармакологических свойств и клинических характеристик. В статье представлены клинические исследования препаратов класса ИАПФ, которые позволят клиницисту сделать обоснованный выбор препарата на любой стадии сердечно-сосудистого континуума.
Ключевые слова: ингибитор АПФ, артериальная гипертония, протеинурия, атеросклероз, сахарный диабет.
Для цитирования: Фомин И.В., Виноградова Н.Г. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента на этапах сердечно-сосудистого континуума: упущенные возможности и реальные перспективы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(4):225-231. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-4-225-231.
I.V. Fomin1, N.G. Vinogradova1,2
1 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation
2 City Clinical Hospital No. 38, Nizhny Novgorod, Russian Federation
In daily clinical settings, drug choice most commonly ends in two variants: physician lefts unchanged previously prescribed therapy and does not titer dosages, or recommends less expensive medication instead. A myriad of brand-name and generic cardiologic medicines has led to the fact that physicians group drugs by their class effect but forget that any drug is characterized by specific pharmacokinetics, pharmacodynamics, and effects on target organs. Grouping by class effect results in an unreasonable change to less effective medication. The diversity of pharmacokinetics, pharmacodynamics, and organ protection is particularly clear in a group of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. This paper describes in detail the characteristics and clinical effects of ACE inhibitors. Pharmacological properties and clinical characteristics of fosinopril are emphasized. This paper also addresses clinical studies on ACE inhibitors which allow for rational drug choice at any stage of the cardiovascular continuum.
Keywords: ACE inhibitors, hypertension, proteinuria, atherosclerosis, diabetes.
For citation: Fomin I.V., Vinogradova N.G. Angiotensin-converting enzyme inhibitors at the stages of the cardiovascular continuum: missed opportunities and real prospects. Russian Medical Inquiry. 2021;5(4):225–231 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-4-225-231.
Введение
Основная часть врачей практического звена фармакологическую группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) воспринимает как группу лекарственных средств (ЛС), которые подчиняются класс-эффекту в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и считает, что препараты ничем не отличаются друг от друга. Если спросить врача, чем отличается каптоприл от периндоприла, вероятнее всего, мы получим ответ, что одно лекарственное средство имеет более пролонгированное действие, другое — нет. Хотя необходимо отметить, что вся группа ИАПФ делится на три подгруппы: сульфгидрильная (каптоприл, зофеноприл), карбоксильная (основная часть ЛС) и фосфинильная (фозиноприл) [1]. Включение в молекулы ИАПФ различных биохимических групп приводит не только к разнообразию структур, но и определяет отличия в фармакинетике, липофильности, длительности гипотензивного эффекта и, вероятно, его органопротекции [2]. Многие ИАПФ являются пролекарством и требуют время на гидролиз молекулы с использованием различных ферментов в целях формирования активного субстрата, что приводит к пониманию: все три подгруппы ИАПФ совершенно различны и имеют особенности влияния на организм человека [2].
Влияние ИАПФ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и органопротекция
Известно, что 10% ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) составляет плазменное звено, а 90% — тканевое звено. При этом чем интенсивнее поражение органов, тем активнее в тканях стимулируется патологическая РААС. Наиболее приоритетным становится тот ИАПФ, который имеет максимальную липофильность и легко проникает в ткани органов-мишеней, блокируя активность тканевой РААС. Липофильные соединения демонстрируют более высокий уровень связывания с белками, что позволяет подобным молекулам увеличивать активность ингибирования АПФ in vitro [3].
Исследование, сравнивающее липофильность 7 ИАПФ (каптоприл, зофеноприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл и ценолаприл (не зарегистрирован в РФ)), выявило, что из всего списка фозиноприл и зофеноприл оказались максимально липофильными [4]. Более глубокий анализ 10 ИАПФ показал, что максимальная липофильность была установлена у фозиноприла [5], это предопределяет лучшую растворимость в органическом субстрате, повышает скорость проникновения в пораженный участок ткани и приводит к более высокой степени блокады РААС в нем [6]. Липофильность замедляет скорость всасывания [7] из ЖКТ и не зависит от приема пищи [8]. Абсолютная абсорбция фозиноприла составляет в среднем 36% пероральной дозы [8], что значимо снижает риски передозировки препарата и обусловливает максимальную безопасность для пациентов любого возраста. Проведенный анализ фармакодинамики в группах молодых и пожилых добровольцев выявил, что средняя концентрация фозиноприлата в течение суток оказалась идентичной и независимо от возраста наблюдалась сравнимая концентрация в крови препарата до 50 ч после однократного приема фозиноприла. При исследовании тканей крыс было установлено, что фозиноприл является конкурентом других ИАПФ в отношении ингибирования тканевого АПФ в сердце, почках и мозге, что позволяет подтвердить его высокое органопротективное действие, особенно на данные органы-мишени [9].
Было установлено, что только фозиноприл продемонстрировал наиболее высокую экскрецию метаболитов с желчью. Данный факт может объяснить двойной путь выведения (почечный и печеночный), наблюдаемый при приеме фозиноприла у людей [4]. Двойной путь выведения позволяет сохранять высокую дозу использования фозиноприла даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <10 мл/мин/1,73 м2 [10]. Органопротективные свойства препарата аддитивно зависят от дозы используемого лекарства: чем выше применяемая доза, тем эффективнее органопротекция. Поэтому для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью фозиноприл является препаратом выбора из всех блокаторов РААС (табл. 1) [10]. При выраженной почечной недостаточности стимулируется печеночный путь выведения, и наоборот, что обусловливает высокую безопасность препарата [11, 12]. Таким образом, фозиноприл — препарат выбора с наиболее высокой липофильностью, что способствует высоким органопротективным свойствам и безопасности для пациентов различного возраста (медленная абсорбция) независимо от наличия почечной или печеночной недостаточности — за счет двойного пути выведения.
![Таблица 1. Необходимое снижение доз ИАПФ при снижении СКФ (рекомендации по хроническим заболеваниям почек, Мичиганский университет [10]) Table 1. The necessary reduction in ACE inhibitors dosage depending on the decrease in GFR (UMHS Chronic Kidney Diseas](/upload/medialibrary/b95/225-1.png "Таблица 1. Необходимое снижение доз ИАПФ при снижении СКФ (рекомендации по хроническим заболеваниям почек, Мичиганский университет [10]) Table 1. The necessary reduction in ACE inhibitors dosage depending on the decrease in GFR (UMHS Chronic Kidney Diseas")
Эффективность и безопасность ИАПФ
Фозиноприл подвергся исследованиям на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, начиная с артериальной гипертонии (АГ) и заканчивая хронической сердечной недостаточностью (ХСН), включая пациентов после трансплантации сердца. На первом этапе были показаны его эффективность и безопасность при АГ. Данному вопросу посвящены исследования гипотензивной эффективности фозиноприла (FLIGHT, [13]), безопасности и эффективности фозиноприла у пожилых пациентов (FOPS, [14]).
Было установлено, что фозиноприл не уступает по интенсивности снижения артериального давления (АД) общепринятым гипотензивным средствам. В исследование FLIGHT было включено 19 435 пациентов с АГ, из них 989 были старше 75 лет. В течение 12 нед. был осуществлен контроль за группами, которым впервые была назначена монотерапия фозиноприлом или он добавлен к комбинации гипотензивных средств. Через 12 нед. лечения удалось достичь контролируемого АД у 79,8% пациентов (целевой уровень — 160/90 мм рт. ст. [15]) с одновременным улучшением всех показателей шкалы качества жизни. Очень низкая частота клинических и лабораторных нежелательных явлений даже у пациентов старческого возраста подтверждает безопасность использования фозиноприла, что позволяет прогнозировать хорошее и долгосрочное соблюдение режима приема препарата.
Другое исследование показало, что среди пациентов с АГ 1-й и 2-й степени фозиноприл в виде монотерапии в дозах 10–40 мг/сут привел к нормализации АД у 85% исследуемых (n=203) [16]. Только 11% участников группы нуждались в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут. Через 12 нед. лечения систолическое АД (САД) снизилось в среднем на 31 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) — на 16 мм рт. ст. (р<0,001), частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшилась на 3 в минуту. В процессе лечения отмечено снижение уровня глюкозы натощак (на 0,27 ммоль/л) с параллельным значительным падением уровня натрия (на 2 ммоль/л), общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (на 0,26 ммоль/л и 0,23 ммоль/л).
Комбинированная терапия фозиноприла с диуретиками или антагонистами медленных кальциевых каналов имела значимый гипотензивный эффект при сохранении профиля безопасности [14, 17, 18]. Сравнительные исследования монотерапии фозиноприлом в дозе 10–40 мг/сут продемонстрировали антигипертензивную эффективность, эквивалентную эффективности нифедипина с замедленным высвобождением 40 мг/сут, гидрохлоротиазида от 25 мг/сут до 50 мг/сут, эналаприла от 5 мг/сут до 20 мг/сут, амлодипина от 5 мг/сут до 10 мг/сут и верапамила с замедленным высвобождением от 240 мг/сут до 480 мг/сут, и превосходящую эффективность исрадипина (препарат не зарегистрирован в РФ) 5 мг/сут [19].
Пациенты с АГ, ранее имевшие кашель на фоне терапии ИАПФ, кашляли значительно реже при приеме фозиноприла. При сравнении терапии фозиноприлом и терапии другими ИАПФ кашель отмечался реже при использовании фозиноприла [20, 21].
ИАПФ у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом
Фозиноприл показал себя эффективным и безопасным препаратом у пациентов с сахарным диабетом (СД) и АГ. Эталонным исследованием по изучению данной категории пациентов является FACET [19]. 380 больных СД и АГ были рандомизированы на группы приема фозиноприла (20 мг/сут) или амлодипина (10 мг/сут) и длительностью наблюдения 3,5 года. Оба препарата были эффективны в снижении АД, не было отмечено различий в уровне общего ХС, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гликированного гемоглобина, глюкозы в сыворотке натощак или инсулина плазмы. Пациенты, получавшие фозиноприл, имели значительно более низкий риск острого инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу стенокардии (на 51%), чем получавшие амлодипин: 14/189 против 27/191, относительный риск (ОР) 0,49 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,95).
У больных АГ, СД и протеинурией, получавших фозиноприл в течение 24–28 нед., было установлено значимое снижение экскреции белка с 5,56 г/сут до 4,28 г/сут. Отмечено также снижение уровня общего ХС в сыворотке на 0,58 ммоль/л [22]. В исследованиях более тяжелых пациентов с СД, АГ и тяжелой стадией хронической болезни почек (ХБП) было подтверждено замедление прогрессирования ХБП III–IV стадии и протеинурии. У данной категории пациентов отмечалось также значимое снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП [23, 24].
Получены положительные результаты замедления прогрессирования ХБП у больных СД, что было представлено в исследовании PREVEND IT, где изучалась эффективность фозиноприла по сравнению с эффективностью правастатина и плацебо в оценке влияния на микроальбуминурию (МАУ) как индикатор повышенного сердечно-сосудистого и почечного риска в общей популяции. Всех жителей г. Гронинген (Нидерланды) в возрасте 28–75 лет (n=85 421) попросили отправить на исследование образец утренней мочи и заполнить небольшую анкету (демографические сведения и сердечно-сосудистый анамнез). Были выделены пациенты с МАУ>10 мг/л (n=7768). Ключевыми критериями включения в PREVEND IT были стойкая МАУ (уровень альбумина в моче >10 мг/л в первой пробе утренней мочи и суточная МАУ 15–300 мг/сут хотя бы в 1 из 2 проб), АД ниже 160/100 мм рт. ст. при отсутствии антигипертензивной терапии и уровень общего ХС <8,0 ммоль/л. Критериям включения соответствовали 1439 человек. После отбора и получения информированного согласия 864 исследуемых были рандомизированы на 4 группы: комбинация фозиноприла (20 мг) и правастатина (40 мг), фозиноприл + плацебо, правастатин + плацебо и 2 плацебо [25].
В PREVEND IT включены пациенты среднего возраста (50 лет), в группе которых было редким наличие СД (2,3–2,8%) и перенесенных сердечно-сосудистых событий (1,5–2%), с нормальным средним АД (129±17/76±10–131±18/76±10 мм рт. ст.) и довольно высоким уровнем ХС ЛПНП (4,0±0,9–4,1±1,0 ммоль/л).
Первичной конечной точкой (ПКТ) была смертность и/или госпитализация по причине сердечно-сосудистых заболеваний, вторичной — интенсивность снижения МАУ, данные изучались в течение 4 лет. У исследуемых пациентов, получавших фозиноприл, частота ПКТ была на 40% ниже, чем в группе плацебо (3,9% против 6,5%, р=0,098), и на 19% ниже по сравнению с группой правастатина (4,8%, р=0,07). В группе фозиноприла наблюдалось снижение частоты цереброваскулярных событий на 90% (ОР 0,10 (95% ДИ 0,01–0,78), р=0,03).
Кроме того, у субъектов, имевших экскрецию альбумина с мочой ≥50 мг/сут, установлен повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий (р=0,008). Применение фозиноприла снижало МАУ с 78 мг/сут до 55 мг/сут (р=0,003), параллельно снижая частоту возникновения кардиоваскулярных событий с 13,0% до 5,2% (на 60%) (р=0,35) [26, 27].
Продленный период наблюдения в течение 8 лет показал, что уже через 3 мес. после прекращения приема фозиноприла довольно быстро повышался уровень МАУ — как в группе с ранее высокими, так и в группе с низкими показателями МАУ [28].
Так как у субъектов, получавших фозиноприл, частота сердечно-сосудистых заболеваний была на 40% ниже, экономическая эффективность скрининга на альбуминурию составила 16 700 евро для исследуемой популяции. Вероятность того, что экономическая эффективность не превысит 20 000 евро, увеличилась бы до 91%, если бы фозиноприлом лечились только пациенты с МАУ >50 мг/сут [29].
Роль ИАПФ в замедлении прогрессирования атеросклероза
В исследовании PREVEND IT анализировалась скорость прогрессирования толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА), которая за 4 года составила 0,037±0,006 мм. Не было обнаружено значительных различий в прогрессировании ТИМ на фоне приема фозиноприла, правастатина или соответствующих плацебо. Сравнение проводилось в группах, стандартизованных по возрасту, полу, пульсовому давлению и уровням ХС ЛПНП [30].
В исследовании PHYLLIS были получены более обнадеживающие данные [31]. ТИМ ОСА и ее бифуркации значительно прогрессировала (0,010±0,004 мм/год; р=0,01) в группе использования гидрохлоротиазида. Максимальные изменения произошли в данной группе и касались преимущественно бифуркации ОСА. Замедление атеросклероза было установлено в группах использования фозиноприла, правастатина и их комбинации. Значительное замедление прогрессирования ТИМ бифуркации ОСА были получены в группе фозиноприла (-0,023 мм/год; р=0,012) и группе комбинации фозиноприла с правастатином (-0,22 мм/год; р=0,007).
PHYLLIS и, отчасти, PREVEND IT показывают, что фозиноприл имеет антисклеротическое действие, что подтверждается результатами сдерживания прогрессирования атеросклероза по показателям ТИМ ОСА и ее бифуркации. Результат был сравним с эффективностью влияния на ТИМ рамиприла в исследовании SECURE [32]. Эффективность антисклеротического действия на ТИМ ОСА фозиноприла оказалась несколько выше по сравнению с эффективностью антагонистов кальция в исследованиях VHAS (-0,010 мм/год) [33] и INSIGHT (-0,0081 мм/год) [24] и по сравнению с эффективностью атенолола в европейском исследовании лацидипина ELSA (-0,006 мм/год) [34].
PHYLLIS — первое исследование, которое показало, что гиполипидемические препараты (статины) снижают прогрессирование ТИМ ОСА у пациентов с АГ. Комбинация статина с фозиноприлом потенцирует анти-склеротический эффект у пациентов высокого и очень высокого риска. В исследование включались пациенты в возрасте от 45 до 70 лет с нелеченой или неконтролируемой АГ (САД от 150 мм рт. ст. до 210 мм рт. ст. и/или ДАД от 95 мм рт. ст. до 115 мм рт. ст.), имеющие гиперхолестеринемию и бессимптомный атеросклероз ОСА (максимальная ТИМ сонных артерий 1,3–4,0 мм), без предшествующих сердечно-сосудистых событий. После окончания исследования было сделано предположение, что пациенты с АГ низкого и среднего сердечно-сосудистого риска, получая комбинацию блокатора РААС и статина, могут улучшить прогноз для жизни. Данное предположение подтверждено в исследовании HOPE-3 [35, 36].
В исследовании PHYLLIS определена метаболическая нейтральность в группах, в которых использовался фозиноприл. Заметное и весьма значительное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП было в группах, получавших правастатин, так же как значительное, хотя и несколько меньшее снижение было получено в группе монотерапии фозиноприлом.
Таким образом, программа PREVEND IT и исследование PHYLLIS показали, что фозиноприл оказывает выраженное органопротективное действие, которое не зависит от снижения АД. За счет непосредственного влияния на РААС фозиноприл продемонстрировал антисклеротическое действие в отношении ТИМ, выраженное протективное влияние на функцию почек, особенно среди пациентов, имеющих МАУ >50 мг/сут, что ассоциировалось с достоверным снижением риска инсульта и выраженным снижением риска сердечно-сосудистых событий.
Опыт применения фозиноприла в мировой и отечественной практике
Фозиноприл участвовал в исследовании, в которое были включены пациенты с почечной патологией без СД, наиболее частыми были первичный гломерулонефрит (31%), нефросклероз (26%) и поликистоз почек (19%). ПКТ исследования ESPIRAL было двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке и/или необходимость участия в программе диализа [37, 38]. Вторичными конечными точками были сердечно-сосудистые события, смерть, изменение суточной протеинурии и сывороточного креатинина. После 3 лет лечения в исследовании у 21% (27/127) пациентов, получавших 30 мг фозиноприла, и у 36% (40/112) пациентов, получавших 60 мг нифедипина SR GITS, ПКТ была достигнута со снижением риска на 53% в пользу фозиноприла (р=0,01). Стабильность почечной функции была значимо выше в группе фозиноприла (р=0,002). На эти результаты не повлиял тип заболевания почек. Протеинурия снизилась к концу исследования в среднем на 57% в группе фозиноприла при одинаковом контроле АД в обеих группах.
Фозиноприл положительно воздействует и на течение ХСН. Его назначение в дозе 2,5 мг 2 р/сут с последующей титрацией до 40 мг/сут пациентам с ХСН I–III функционального класса (ФК) по NYHA способствовало улучшению гемодинамических показателей и повышению физической активности [39]. У пациентов с ХСН фозиноприл снижает давление заклинивания легочных капилляров, среднее АД, среднее давление в правом предсердии и ЧСС [40], а также увеличивает индекс ударного объема и сердечный индекс [41].
У стабильных пациентов с ХСН первоначальная доза составляет 10 мг/сут [42]. Если пациент интенсивно лечится диуретиками, сначала назначают 5 мг. Следует внимательно наблюдать за гемодинамикой в течение 2–6 ч, пока АД не стабилизируется. Минимизировать риск гипотонии возможно при уменьшении дозы диуретика.
Постоянный прием фозиноприла в течение 6 мес. пациентами c сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (СНнФВ) (ФВ левого желудочка составила 25±7%) и II–III ФК приводил к увеличению продолжительности физических нагрузок (+28,4 против плацебо — 13,5 с, p=0,047), улучшению ФК (24% против 13%, p=0,003), были менее тяжелые клинические события (p=0,004) и значимое уменьшение симптомов (p=0,002) [43, 44]. Отечный синдром имел тенденцию к уменьшению (p=0,088).
У пациентов после трансплантации сердца фозиноприл в течение 7 дней нормализовал АД, этот эффект сохранялся 24 ч в сутки в течение последующих 12 нед., что подтверждает пролонгированность действия препарата. Параллельно отмечалась тенденция к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, чего не было при приеме диуретиков и других ИАПФ. Фозиноприл показал хорошую переносимость. В послеоперационный период на фоне приема фозиноприла показатели стабильной почечной функции фиксировались значимо чаще, чем при приеме плацебо [45].
Фозиноприл — один из самых изученных ИАПФ в России. Исследования данного ЛС у больных неосложненной АГ (ФЛАГ [46]), осложненной АГ (ФАГОТ [47]), ХСН (ФАСОН [48]) вошли в «золотой стандарт» исследований IV фазы в РФ и стали основой первого в стране метаанализа (ТРИ-Ф [55]) по изучению эффективности данного препарата.
В многоцентровую (17 регионов РФ) программу ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) было включено 2557 пациентов с АГ 1–3-й степени. Основная часть исследуемых (68%) имели 2-ю степень АГ, 3-я степень АГ была диагностирована у 10% пациентов. Среднее АД при включении составляло 162/98 мм рт. ст. Конечной точкой была оценка достижения целевых уровней АД через 12 нед. в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10–20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Целевое АД было достигнуто у 62,1% пациентов, САД у 26,7% пациентов снизилось более чем на 20 мм рт. ст. Снижение САД в исследуемой группе произошло на 28,7 мм рт. ст., а ДАД — на 16,2 мм рт. ст. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, отмена препарата оказалась необходимой всего у 5,2% пациентов [46]. Было показано, что у пациентов с АГ и поражением органов-мишеней на фоне лечения фозиноприлом и диуретиком в комбинации было достигнуто АД 134/83 мм рт. ст. при хорошей переносимости и низком количестве побочных явлений. Было отмечено, что с увеличением дозы фозиноприла количество побочных явлений не росло.
В программе ФАГОТ [47] не только изучалась интенсивность снижения АД у 1777 пациентов с осложненной АГ 1–2-й степени, но и рассчитывалась фармакоэкономическая эффективность терапии фозиноприлом. Была проведена рандомизация 2:1 с использованием двух тактик терапии: применение фозиноприла в комбинации с диуретиком против любой другой гипотензивной комбинации препаратов (антагонист кальция, β-адреноблокатор, диуретик) в течение 16 нед. Интенсивность снижения АД была схожей с таковой в исследовании ФЛАГ, различия в группах составили 5 мм рт. ст. по САД и 3 мм рт. ст. по ДАД. Значимо чаще пациенты, использующие фозиноприл, достигали целевого АД (ОР 2,96 (95% ДИ 2,42–3,63), р<0,001). Хотя непосредственная стоимость медикаментов была выше в группе оригинального фозиноприла, но за счет большего числа пациентов, которые на фоне терапии достигли контролируемого АД (стоимость достижения целевого АД), ведение пациента с помощью данного препарата оказалось более экономичным (на 5%), чем с помощью любой другой гипотензивной тактики.
Исследование ФАСОН [48] было посвящено эффективности и безопасности лечения фозиноприлом больных СНнФВ с определением фармакоэкономической оценки лечения за 12 нед. терапии. Диагноз ХСН выставлялся на основании симптомов и признаков ХСН, подтверждения поражения миокарда, показателя ФВ <40% и постоянного приема диуретиков. Окончательный анализ проведен у 1445 пациентов. В результате лечения было отмечено снижение ФК с 2,6 до 2,0, дистанция теста 6-минутной ходьбы увеличилась на 80,2 м, ФВ возросла на 4,9%, баллы шкалы оценки клинического состояния снизились с 6,8 до 3,2. Все результаты оказались высокозначимыми (р<0,001). Суммарные затраты на лечение больных ХСН снизились на 54% [48].
Метаанализ ТРИ-Ф [49] показал, что пациенты с АГ, СД, нефропатией, ХСН могут получать одно и то же ЛС (фозиноприл) и иметь положительные результаты лечения. Данное предположение было подтверждено в течение последующих 10 лет: ИАПФ имеют высокую эффективность и отличаются высокой органопротекцией на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Метаанализ установил, что применение фозиноприла в амбулаторных условиях предсказуемо снижает уровень АД, на фоне приема фозиноприла отмечается минимальное количество побочных явлений по сравнению с другими комбинациями гипотензивных средств.
В исследовании ШАНС впервые апробирована схема «бесшовного» ведения пациентов с ХСН в виде консультативной помощи им и контроля за их лечением с помощью телефонного звонка. Через 1 год лечения было получено значимое снижение риска общей смертности в группах, где пациенты получали фозиноприл и их состояние ежемесячно контролировалось по телефону, по сравнению с риском общей смертности на фоне обычной терапии (р<0,044) [50].
Международные и российские исследования показывают, что число побочных явлений при терапии фозиноприлом приближено к числу таковых при приеме плацебо. Даже ожидаемая гипотония незначимо выше по сравнению с гипотонией при приеме плацебо. Многие исследователи сходятся во мнении, что пациенты, принимающие фозиноприл, в наименьшей степени страдают от кашля в сравнении с пациентами, принимающими любой другой ИАПФ. Профиль безопасности применения данного ЛС значимо выше по сравнению с профилем безопасности других ИАПФ за счет двойного пути выведения и максимальной липофильности фозиноприла.
Выводы
Фозиноприл имеет максимальный профиль безопасности среди ИАПФ за счет двойного пути выведения, является единственным ИАПФ, рекомендованным в терапевтической дозе при СКФ <10 мл/мин/1,73 м2.
Фозиноприл за счет своей высокой липофильности безопасен как у молодых пациентов, так и у пожилых.
Фозиноприл является одним из самых изученных ИАПФ в России: при неосложненной и осложненной АГ, СД, ХСН.
Сведения об авторах:
Фомин Игорь Владимирович — д.м.н., доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика, ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; ORCID iD 0000-0003-0258-5279.
Виноградова Надежда Георгиевна — д.м.н., доцент кафедры терапии и кардиологии, ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1; кардиолог, руководитель Центра ХСН, ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38»; 603005, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Чернышевского, д. 22; ORCID iD 0000-0002-3391-7937.
Контактная информация: Виноградова Надежда Георгиевна, e-mail: vinogradovang@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 11.03.2021.
Поступила после рецензирования 27.03.2021.
Принята в печать 15.04.2021.
About the authors:
Igor V. Fomin — Dr. Sc. (Med.), Head of V.G. Vogralik Department of Hospital Therapy & General Medical Care, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0258-5279.
Nadezhda G. Vinogradova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy & Cardiology, Privolzhsky Research Medical University; 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; cardiologist, Head of The Center of CHD, City Clinical Hospital No. 38; 22, Chernyshevskiy str., Nizhny Novgorod, 603005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3391-7937.
Contact information: Nadezhda G. Vinogradova, e-mail: vinogradovang@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 11.03.2021.
Revised 27.03.2021.
Accepted 15.04.2021.
2. Yan A., Wang Z., Cai Z. Prediction of human intestinal absorption by GA feature selection and support vector machine regression. Int J Mol Sci. 2008;9(10):1961–1976. DOI: 10.3390/ijms9101961.
3. Grover G.J., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al. Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection. J Pharmacol Exp Ther. 1991:257(3);919–929.
4. Remko M. Acidity, lipophilicity, solubility, absorption, and polar surface area of some ACE inhibitors. Chem Pap. 2007;61:133–141. DOI: 10.2478/s11696-007-0010-y.
5. Spyroulias G.A., Cordopatis P. Current Inhibition Concepts of Zinc Metallopeptidases Involved in Blood Pressure Regulation. Curr. Enzym. Inhibition. 2005;1:29. DOI: 10.2174/1573408052952702.
6. Brown B., Hall A.S. Renin-Angiotensin System Modulation: The Weight of Evidence. Am J Hypertens. 2005;18:127–133. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2005.06.002.
7. Lin J.H., Lu A.Y.H. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. Pharmacol. Rev. 1997;49:403.
8. Kelly J.G., O’Malley K. Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors. A review. Clin Pharmacokinet. 1990;19(3):177–196. DOI: 10.2165/00003088-199019030-00003.
9. Sugarman A.A., Couchman T. et al. Advanced age per se no influence on the pharmacokinetics of the active diacid of fosinopril. J Clin Pharmacol. 1986;26:541–560.
10. Lukela J.R., Van Harrison R., Jimbo M. et al. UMHS Chronic Kidney Disease Guideline, Guidelines for Clinical Care Ambulatory, July 2019. (Electronic resource.) URL: http://www.med.umich.edu/1info/FHP/practiceguides/kidney/CKD.pdf. (access date: 04.02.2021).
11. Duchin K.L. Clinical pharmacology of fosinopril. Drug Invest. 1991;3(suppl 4):12–17. DOI: 10.1007/BF03259527.
12. Duchin K.L., Kripalani K.J., Marino M.R. et al. Review of the pharmacokinetics of fosinopril in special population. Drug Invest. 1991;3(suppl 4):18–24. DOI: 10.1007/BF03259528.
13. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study). Ann Cardiol Angeiol (Paris). 1998;47(3):169–175. PMID: 9772944.
14. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS). Am J Hypertens. 1997;10(10 Pt 2):255S–261S. DOI: 10.1016/s0895-7061 (97) 00332-4.
15. Subcommittee of WHO/ISH Mild Hypertension Liaison Committee: Summary of 1993 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of mild hypertension. Br Med J. 1993;307:1541–1549. DOI: 10.1136/bmj.307.6918.1541.
16. Rosolová H., Cech J., Sefrna F. Effectiveness and tolerance of fosinopril in the treatment of arterial hypertension of mild and medium severity. Vnitr Lek. 2001;47(12):834–839. PMID: 11826546.
17. Ferguson J.M., Minas J., Siapantas S. et al. Effects of a fixed-dose ACE inhibitor-diuretic combination on ambulatory blood pressure and arterial properties in isolated systolic hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51(6):590–595. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31817a8316.
18. Wagstaff A.J., Davis R., McTavish D. Fosinopril: a reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. Drugs. 1996;51(5):777–791. DOI: 10.2165/00003495-199651050-00006.
19. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care. 199821(4):597–603. DOI: 10.2337/diacare.21.4.597.
20. David D., Jallad N., Germino F.W. et al. A comparison of the cough profile of fosinopril and enalapril in hypertensive patients with a history of ACE inhibitor associated cough. Am J Ther. 1995;2:806–813. DOI: 10.1097/00045391-199510000-00013.
21. Germino F.W., Lastra J., Pool P. et al. Evaluation of the cough profile of fosinopril in hypertensive patients with ACE inhibitor associated cough — a pilot study. Curr Ther Res. 1993;54:469–457. DOI: 10.1016/S0011-393X (05) 80665-4.
22. Keilani T., Schlueter W.A., Levin M.L., Batlle D.C. Improvement of lipid abnormalities associated with proteinuria using fosinopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Intern Med. 1993;118(4):246–254. DOI: 10.7326/0003-4819-118-4-199302150-00002.
23. Tong P.C., Ko G.T., Chan W.B. et al. The efficacy and tolerability of fosinopril in Chinese type 2 diabetic patients with moderate renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2006;8(3):342–347. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2005.00514.x.
24. Simon A., Gariépy J., Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation. 2001;103:2949–2954. DOI: 10.1161/01.CIR.103.24.2949.
25. Dierck G.F., Janssen W.M., van Boven A.J. et al. Rationale, Design, and Baseline Characteristics of a Trial of Prevention of Cardiovascular and Renal Disease With Fosinopril and Pravastatin in Nonhypertensive, Nonhypercholesterolemic Subjects With Microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]). Am J Cardiol. 2000;86(6):635–638. DOI: 10.1016/s0002-9149 (00) 01042-0.
26. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L. et al. Effects of Fosinopril and Pravastatin on Cardiovascular Events in Subjects With Microalbuminuria. Circulation. 2004;110:2809–2816. DOI: 10.1161/01.CIR.0000146378.65439.7A.
27. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L. et al. Elevated urinary albumin excretion complements the Framingham Risk Score for the prediction of cardiovascular risk — response to treatment in the PREVEND IT trial. IJC Heart and Vessels. 2014;4:193–197. DOI: 10.1016/j.ijchv.2014.04.004.
28. Brouwers F.P., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et al. Long-term effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria: ten years of follow-up of Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease Intervention Trial (PREVEND IT). Am Heart J. 2011;161:1171–1178. DOI: 10.1016/j.ahj.2011.03.028.
29. Atthobari J., Asselbergs F.W., Boersma C. et al. Cost-effectiveness of screening for albuminuria with subsequent fosinopril treatment to prevent cardiovascular events: A pharmacoeconomic analysis linked to the prevention of renal and vascular endstage disease (PREVEND) study and the prevention of renal and vascular endstage disease intervention trial (PREVEND IT). Clin Ther. 2006;28(3):432–444. DOI: 10.1016/j.clinthera.2006.03.012.
30. Asselbergs F.W., van Roon A.M., Hillege H.L. et al. Effects of fosinopril and pravastatin on carotid intima-media thickness in subjects with increased albuminuria. Stroke. 2005;36(3):649–653. DOI: 10.1161/01.STR.0000155731. 92786. e9.
31. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different Effects of Antihypertensive Regimens Based on Fosinopril or Hydrochlorothiazide With or Without Lipid Lowering by Pravastatin on Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis. Stroke. 2004;35:2807–2812. DOI: 10.1161/01.STR.0000147041.00840.59.
32. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation. 2001;103:919–925 DOI: 10.1161/01.CIR.103.7.919.
33. Zanchetti A., Agabiti-Rosei E., Dal Palù C. et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens. 1998;16:1667–1676.
34. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation. 2002;106:2422–2427. DOI: 10.1161/01.CIR.0000039288.86470.DD.
35. Yusuf S., Phil D., Bosch J. et al. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. DOI: 10.1056/NEJMoa1600176.
36. Lonn E.M., Bosch J., López-Jaramillo P. et al. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374:2009–2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1600175.
37. Schlueter W., Keilani T., Batlle D.C. Metabolic effects of converting enzyme inhibitors: focus on the reduction of cholesterol and lipoprotein (a) by fosinopril. Am J Cardiol. 1993;72(20):37H–44H. DOI: 10.1016/0002-9149 (93) 91053-k.
38. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P. et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens. 2001;19(10):1871–1876. DOI: 10.1097/00004872-200110000-00023.
39. Deedwania P. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE-inhibitor for the treatment of heart failure. Heart Failure. 1995;11(3):125–126.
40. Davis R., Coukell A., McTavish D. Fosinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the management of heart failure. Drugs. 1997;54(1):103–116. DOI: 10.2165/00003495-199754010-00012.
41. Blumenthal M. Treatment of Congestive Heart Failure: Experience With Fosinopril. Am J Hypertens. 1997;10(S7):289S–298S. DOI: 10.1016/S0895-7061 (97) 00336-1.
42. Writing committee members, Yancy C.W., Jessup M. et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013;128:e240–327.
43. Brown E.J., Chew P.H., MacLean A. et al. for the Fosinopril Heart Failure Study Group: Effects of fosinopril on exercise tolerance and clinical deterioration in patients with chronic congestive heart failure not taking digitalis. Am J Cardiol. 1995;75:596–600. DOI: 10.1016/S0002-9149(99)80624-9.
44. Erhardt L., Maclean A., Ilgenfritz J. et al. The Fosinopril Efficacy/Safety Trial (FEST) Study Group: Fosinopril attenuates clinical deterioration and improves exercise tolerance in patients with heart failure. Eur Heart J. 1995;16:1892–1899. DOI: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060844.
45. Almenar L., Osa A., Palencia M. et al.Effects of fosinopril on the blood pressure and lipid profile of patients undergoing heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1997;16(4):454–459. PMID: 9154957.
46. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления. РМЖ. 2001;9(10):406–410. [Karpov Yu.A. Fozinopril in the treatment of arterial hypertension (FLAG): Russian program for assessing the practical attainability of target blood pressure levels. RMJ. 2001;9(10):406–410 (in Russ.)].
47. Чазова И.Е. Первые результаты исследования ФАГОТ. Consilium Medicum. 2002;4(11):596–598. [Chazova I.E. First results of the FAGOT study. Consilium Medicum. 2002;4(11):596–598 (in Russ.)].
48. Мареев В.Ю. Фармакоэкономическая оценка использования ингибитора АПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью (ФАСОН). Сердечная недостаточность. 2002;3(1):38–39. [Mareev V.Yu. Pharmacoeconomic evaluation of the use of an ACE inhibitor in outpatient treatment of patients with heart failure (FASON). Serdechnaya nedostatochnost’. 2002;3(1):38–39 (in Russ.)].
49. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект «ТРИ Ф» («ФЛАГ», «ФАГОТ», «ФАСОН»). Сердечная недостаточность. 2003;4(5):261–264. [Karpov Yu.A., Mareev V. Yu., Chazova I.E. Russian programs for evaluating the effectiveness of fosinopril treatment in patients with arterial hypertension and heart failure. Project «TRI F» («FLAG», «FAGOT», «FASON»). Serdechnaya nedostatochnost’. 2003;4(5):261–264 (in Russ.)].
50. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Середенина Е.М., Беленков Ю.Н. Перспективы внедрения специализированных форм активного амбулаторного ведения больных с ХСН: структура, методика и предварительные результаты российской программы «ШАНС». Сердечная недостаточность. 2005;5(6):268–272. [Ageev F.T., Mareev V.Yu., Seredenina E.M., Belenkov Yu.N. Prospects for the introduction of specialized forms of active outpatient management of patients with CHF: structure, methodology and preliminary results of the Russian program «CHANCE». Serdechnaya nedostatochnost’. 2005;5(6):268–272 (in Russ.)].
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
