Рациональный подход к терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в детском возрасте
DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-755-761
Инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) являются наиболее распространенными среди заболеваний органов дыхания. Среди ведущих проблем в терапии инфекционного воспаления слизистой ВДП выделяют разнообразие инфекционных агентов, формирование биопленок, угнетение нормальной микрофлоры, отсутствие возможностей проведения точного, быстрого лабораторного анализа спектра микробиоты слизистой оболочки ВДП, риск развития суперинфекции и осложнений на фоне лечения химическими антисептиками и антибактериальными препаратами. Все это диктует необходимость более тщательного и рационального подхода к выбору терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП, в частности, с использованием препаратов, сохраняющих собственную микрофлору, являющуюся фактором мукозального иммунитета, и имеющих широкий спектр действия на различные патогены. Организм человека вырабатывает многочисленные противомикробные факторы, которые могут уменьшить влияние колонизирующих организмов.. Одним из этих противомикробных факторов является естественный антисептик лизоцим, который обнаруживается в высоких концентрациях в жидкостях на поверхности слизистых оболочек.. Результаты проведенных клинических и лабораторных исследований доказали эффективность лизоцимсодержащих препаратов, что увеличивает перспективы их более широкого применения в педиатрической практике.
Ключевые слова: лизоцим, пиридоксин, бактерии, вирусы, респираторные инфекции, биопленки, тонзиллофарингит, микробиом.
Для цитирования: Мухортых В.А. Рациональный подход к терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в детском возрасте. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(11):755-761. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-755-761.
V.A. Mukhortykh
Federal Research Center for Nutrition & Biotechnology, Moscow, Russian Federation
Infectious inflammatory diseases of the upper respiratory airways are the most common among respiratory disorders. Issues in the management of infectious inflammation in upper airway mucosa are the diversity of infective agents, generation of biofilms, suppression of normal microflora, the lack of accurate and rapid laboratory tests for the analysis of the microbiota of upper airway mucosa, the risk of superinfection and complications after treatment with chemical antiseptics and antibacterial drugs. All these factors underscore the need for a more careful and rational approach to selecting therapy for the upper respiratory airways’ infectious inflammatory diseases, particularly preparations that preserve human microflora (a factor of mucosal immunity) and are characterized by a broad spectrum of activity on various pathogens. In addition, the human organism produces a variety of antimicrobial factors that relieve the burden of colonizing microbes. One of these antimicrobial factors, lysozyme, is a natural antiseptic found in high concentrations in fluids on mucosal surfaces. The results of clinical and laboratory studies have proven the effectiveness of lysozyme-containing drugs, which increases the prospects for their wider application in pediatric practice.
Keywords: lysozyme, pyridoxine, bacteria, viruses, respiratory infections, biofilms, tonsillopharyngitis, microbiome.
For citation: Mukhortykh V.A. The rational treatment approach to infectious inflammatory diseases of the upper respiratory airways in children. Russian Medical Inquiry. 2021;5(11):–761 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-755-761.
Введение
Инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) являются наиболее распространенными среди заболеваний органов дыхания и занимают одну из лидирующих позиций в структуре общей заболеваемости [1]. Инфекции ВДП, включая назофарингит, фарингит, тонзиллит и средний отит, составляют до 87,5% от общего числа случаев респираторных инфекций. Основными возбудителями инфекций ВДП являются вирусы, тропные к респираторному эпителию, инфицирование которыми в дальнейшем предрасполагает к развитию вторичной бактериальной инфекции, имеющей более тяжелое клиническое течение. Вирус внедряется в организм через клетки слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки, являющиеся входными воротами для инфекции.
Развитию инфекции в ВДП способствуют высокие контагиозность, патогенность, вирулентность вирусов, бактериальная суперинфекция с образованием биопленок, с одной стороны, и/или недостаточность иммунного ответа — с другой. Наибольшему риску заболеваемости подвержены дети ввиду незрелости и нестабильности их иммунной системы.
В осенне-зимние месяцы возникают эпидемии респираторных вирусных инфекций. Внешние факторы, способствующие сезонности респираторных вирусных инфекций, известны давно. Двумя основными факторами, способствующими сезонности вирусных инфекций, являются изменения параметров окружающей среды (температура, влажность) и социальное поведение человека [2, 3].
Выделяют различные факторы, предрасполагающие к развитию инфекции в ВДП. В последние годы также было показано, что загрязнение воздуха вызывает окислительный стресс в организме, что приводит к образованию свободных радикалов, которые, в свою очередь, могут повреждать дыхательную систему, снижая устойчивость к вирусным и бактериальным инфекциям [4]. Кроме того, дефицит витаминов A, B6, B12, фолиевой кислоты, C, D, E и микроэлементов цинка, селена, меди, магния играет важную роль в иммунной системе, увеличивает восприимчивость к инфекционным заболеваниям [5]. В результате происходит снижение защитного барьера слизистых оболочек дыхательных путей, врожденного иммунитета. Считается, что аллергические заболевания играют особую роль в стимулировании рецидива инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП, поскольку у пациентов с аллергией нарушается физиологический иммунный ответ, а аллергическое воспаление способствует предрасположенности к инфекциям [6]. К другим предрасполагающим факторам можно отнести социальные факторы: сокращение времени прогулок на свежем воздухе, пассивное курение, раннее посещение детских дошкольных учреждений, стрессовые факторы. Совокупность триггеров приводит к изменениям врожденного иммунитета, играющего главенствующую роль в защите от инфекций у детей. Установлено, что при нарушении динамического равновесия между организмом и окружающей средой происходит резкое снижение уровня эндогенного белка лизоцима, естественного противомикробного фактора слизистых оболочек полости рта и глотки [7].
Сложности терапии инфекций ВДП у детей
Применение противовирусных препаратов и иммуномодулирующих средств, по имеющимся на сегодняшний день сведениям о результатах лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП у детей, не позволяет сделать однозначный вывод об их эффективности/неэффективности, безопасности и переносимости. Арсенал средств, используемых для лечения респираторных заболеваний вирусной этиологии у детей, ограничен.. Противовирусные средства действуют избирательно.. Появляются штаммы вирусов, формирующие резистентность к противовирусным препаратам [8]. Следует также обратить внимание на то, что показанием к назначению иммуномодуляторов является наличие клинических признаков иммунной недостаточности (повышенная инфекционная заболеваемость и отсутствие эффекта от стандартной фармакотерапии). Наличие только сниженных показателей в иммунограмме, без клинических проявлений иммунодефицита, не требует назначения иммуномодуляторов, а является основанием для повторного исследования показателей иммунного статуса с целью уточнения природы выявленных изменений. Нередко при повторном исследовании иммунного статуса все показатели оказываются нормальными, поскольку даже у здоровых людей возможны транзиторные снижения параметров иммунной системы [9].
Сложности терапии связаны также с малообоснованным назначением антибактериальных препаратов, образованием бактериальных микропленок, особенностями несформированного иммунитета в детском возрасте. По данным исследований, при инфекционных заболеваниях ВДП антибиотики назначают в 20% случаев [10]. Следует отметить, что именно антибиотики являются практически единственной группой лекарственных средств, которая почти в 50% случаев применяется нерационально и необоснованно [11]. Последствия необоснованного назначения антибиотиков хорошо известны [12] и включают рост резистентности микроорганизмов [13], риск развития побочных эффектов и неблагоприятное соотношение пользы и риска, а также увеличение затрат на лечение [14]. Показано, что такое применение антибактериальных препаратов значительно влияет на состав микробного сообщества за счет уменьшения микробного разнообразия. Нарушение микробного сообщества ВДП приводит к увеличению количества грамотрицательных бактерий (Burkholderia spp., Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae и Enterobacteriaceae), а также Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, с которыми связаны частые респираторные инфекции [15, 16]. В нормальных условиях эти бактерии не могут конкурировать в своей биологической нише, но из-за устойчивости к антибиотикам (например, H. influenzae и Chlamydia pneumoniae демонстрируют устойчивость к β-лактамным антибиотикам; S. pneumoniae — к аминогликозидам, фторхинолонам и β-лактамным антибиотикам) они способны колонизировать слизистую оболочку при лечении антибиотиками, становиться патогенными [17, 18] и вызывать суперинфекцию ВДП. Напротив, изобилие известных комменсалов, таких как Dolosigranulum и Corynebacterium, которые связаны со снижением риска инфицирования ВДП и стабильностью микробиоты, на фоне лечения антибиотиками снижается [19, 20].
В последние годы серьезную озабоченность вызывают заболевания ВДП, сопровождающиеся образованием бактериальных микропленок, включая заболевания среднего уха, риносинусит и фаринготонзиллит [21, 22]. Биопленки — это стратегический способ выживания, созданный бактериями, и основная причина их устойчивости к системной антибиотикотерапии [23]. Значительное присутствие биопленок было продемонстрировано у детей, страдающих рецидивирующими инфекциями ВДП [24]. Биопленки могут время от времени выделять многочисленные бактериальные колонии, вызывающие рецидив респираторных инфекций [25], что приводит к сложностям с подбором адекватной этиотропной терапии.
Дыхательная и иммунная системы ребенка уязвимы для инфекций ВДП в период их созревания и становления. Иммунный ответ развивается в младенчестве и на ранних этапах характеризуется отсутствием иммунологической памяти и толерогенным иммунным ответом (ответы Treg и Th2), тогда как иммунитет Th1 ограничен и связан с тяжестью заболевания.. Эти специфические нюансы иммунного ответа могут объяснить восприимчивость младенца к инфекциям и их связь с рецидивами в более позднем возрасте [26]. Развитие иммунного ответа на чужеродные субстанции происходит за счет синергизма врожденных и приобретенных механизмов иммунитета.. Особая роль в защите слизистых оболочек ВДП принадлежит механизмам врожденного иммунитета [27, 28], которые являются первой линией защиты и участвуют в распознавании и элиминации различных патогенов, в то время как механизмы приобретенного иммунитета отсутствуют [29, 30]. Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через различные клеточные субстанции (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки, эпителиальные клетки, базофилы) и гуморальные факторы (цитокины, естественные антитела, белки острой фазы, система комплемента, лизоцим, противомикробные пептиды и др.) [28, 31, 32]. Распознавание патогенов клетками слизистой оболочки ВДП инициирует выработку цитокинов и противомикробных пептидов, которые обеспечивают развитие «мгновенного иммунитета». Противомикробные пептиды оказывают прямое противовирусное, противобактериальное и противогрибковое действие, являясь естественными эндогенными антибиотиками, кроме того, они участвуют в процессах активации клеток иммунной системы как эффекторные молекулы [31]. Функция системы приобретенного иммунитета осуществляется В- и Т-лимфоцитами: Т-хелперами, Т-цитотоксичными, Т-регуляторными и естественными киллерами (NK-клетки), которые, в свою очередь, продуцируют интерферон-γ и интерлейкин-4 и участвуют в регуляции иммунного ответа.
Основными особенностями инфекционного воспаления ВДП у детей являются: разнообразие инфекционных агентов, угнетение нормальной микрофлоры и нарушение микробиоценоза, отсутствие точного и быстрого лабораторного анализа спектра микробиоты слизистой оболочки ВДП, бактериальные биопленки, а также риски развития суперинфекции и осложнений на фоне терапии антибиотиками и химическими антисептиками, подавляющими рост комменсалов [33, 34]. Немаловажную роль играет незрелость иммунной системы. Отсюда вытекают основные требования к препаратам для местного применения: широкий спектр действия на патогенную микрофлору, воздействие на биопленки, способствующий повышению мукозального иммунитета эффект, отсутствие резистентности, быстрое купирование клинических симптомов, восстановление качества жизни, снижение риска суперинфекции и риска осложнений, а также хорошая переносимость и безопасность. В связи с этим проблема выбора адекватной и обоснованной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП не утрачивает актуальности для врачей различных специальностей (оториноларингологов, педиатров, терапевтов, аллергологов), что диктует необходимость более тщательного и рационального подхода к выбору терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП.
Отдельно стоит отметить сложности или ошибки в этиотропной терапии, в частности сложности с быстрой диагностикой конкретного инфекционного агента, вызвавшего заболевание, спектра микробиоты, участвующей в формировании мукозального иммунитета, неоправданное или несвоевременное назначение антибактериальных препаратов.
Современный подход к терапии антисептическими средствами, содержащими лизоцим
Роль лизоцима в местном иммунитете
Организм человека вырабатывает многочисленные противомикробные факторы, которые могут уменьшить влияние колонизирующих микроорганизмов.. Одним из них является естественный антисептик лизоцим, который обнаруживается в жидкостях организма и на поверхности слизистых оболочек [35]. Лизоцим продуцируется эпителием и является основным компонентом гранул нейтрофилов, которые могут быть задействованы при остром воспалении слизистой оболочки [36–38]. Лизоцим оказывает противовирусное действие, снижая абсорбцию вируса и его проникновение в клетки-мишени, связывает вирусные ДНК/РНК и подавляет репликацию вирусов.. Являясь эволюционно древней и консервативной молекулой врожденного иммунитета, он имеет разный по молекулярным механизмам, но универсальный противовирусный эффект в отношении различных вирусов [39]. Лизоцим обладает различными антибактериальными свойствами [40, 41]. Его ферментативная мурамидазная активность гидролизует β-1,4-гликозидную связь между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилмурамовой кислотой, дисахаридными остатками основной цепи пептидогликана (ПГ). При этом образуется мурамилдипептид — мощный природный стимулятор иммунитета. Гидролиз нитей гликана приводит к разрушению клеточной стенки и бактериальному лизису. Кроме того, лизоцим обладает высокой катионностью и может уничтожать определенные бактерии независимо от гидролитической активности ПГ [41, 42], вызывая образование пор на мембране бактериальной клетки, с ее последующей осмотической гибелью, а также увеличивая проницаемость мембран для других антибактериальных и противомикробных средств. Таким образом, сочетание ферментативного и катионного механизма уничтожения бактерий снижает вероятность полного ускользания патогенных бактерий от антибактериального действия лизоцима и формирования к нему резистентности [39]. Показано, что лизоцим модулирует иммунный ответ хозяина на инфекцию. Опосредованное переваривание лизоцимом ПГ приводит к активации множества семейств рецепторов врожденного иммунитета, которые стимулируют провоспалительные реакции. Локализация проявления активности лизоцима (особенно внутриклеточного), чувствительность ПГ к перевариванию лизоцимом, а также количество и состав факторов, высвобождаемых в результате, — все это модулирует активацию врожденного иммунитета [43–45]. Хотя лизоцим важен для стимулирования провоспалительного ответа, он также играет роль в системном ограничении воспаления на участках слизистой оболочки, что приводит к уменьшению патологического процесса, вызванного воспалением [40, 42]. Лизоцим разными способами снижает окислительный стресс, способствует устранению воспаления, вызванного фагоцитами. Лизоцим играет важную роль в ограничении роста бактерий на слизистых оболочках, где он может не только контролировать потенциально патогенные бактерии, но и ограничивать чрезмерный рост микробиоты для предотвращения дисбактериоза. Внеклеточный лизоцим также расщепляет мультимерные ПГ на растворимые фрагменты, которые активируют рецепторы NOD в эпителиальных клетках слизистой оболочки, что приводит к секреции хемотаксических и активирующих факторов для нейтрофилов и макрофагов.. Эти фагоциты поглощают бактерии в фагосомы, содержащие лизоцим и другие ферменты деградации, которые высвобождают фрагменты ПГ и другие молекулярные структуры, связанные с микробами, и дополнительно активизируют провоспалительные пути [46, 47]. В недавних исследованиях было продемонстрировано свойство лизоцима подавлять способность к образованию биопленок у многих видов бактерий (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa и др.) [48–50]. Так, например, низкие концентрации лизоцима могут быть полезны для предотвращения образования биопленок грамотрицательными бактериями, такими как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae [51]. В отношении Candida albicans было показано дозозависимое действие на биопленки: ингибирующий эффект лизоцима наблюдался при концентрациях <30 мкг/мл, которые являются физиологическими концентрациями в слюне, в то время как высокие нефизиологические концентрации >1000 мкг/мл усиливали рост биопленок [49].
Клиническая эффективность лизоцимсодержащих препаратов
Широкий спектр действия лизоцима является основой клинической эффективности лизоцимсодержащих препаратов при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и ротоглотки.. Рассмотрим препараты, не оказывающие негативного влияния на микрофлору (биоценозсберегающие), не содержащие химических антисептиков, а содержащие лизоцим, являющийся важным компонентом врожденного иммунитета, формирующим неспецифическую защиту полости рта и слизистой оболочки ВДП. Одним из таких препаратов является Лизобакт® (АО «Босналек», Босния и Герцеговина), обладающий противовирусным действием и способностью к повышению неспецифической иммунной защиты полости рта и горла. Лизобакт® — антисептик с комбинированным составом: лизоцим 20 мг и пиридоксин 10 мг. Витамин В6 (пиридоксин) способствует репарации слизистой оболочки, а также участвует в обмене аминокислот: триптофана, глютамина, метионина, цистеина и др. Цистеин, в свою очередь, входит в «систему глутатиона», отвечающую за антиоксидантную защиту, которая контролирует и ограничивает воспалительные реакции, развивающиеся при вирусных и бактериальных инфекциях. Совместное применение лизоцима и пиридоксина позволяет стимулировать резистентность слизистой оболочки полости рта к патогенным возбудителям. В случаях присоединения бактериальной инфекции, при необходимости и оправданности применения антибактериальных препаратов, использование данного препарата усиливает действие антибиотиков [52].
Эффективность данного препарата продемонстрирована в лечении пациентов с острыми инфекциями ВДП [7, 53] и реабилитации часто болеющих детей при респираторных заболеваниях [54]. Особое значение приобретает использование этого препарата при обострениях хронических тонзиллитов и фарингитов [55–57]. Включение лизоцимсодержащего препарата в общепринятую терапию хронического аденоидита и экссудативного среднего отита у детей способствовало выраженному снижению содержания патогенных микроорганизмов и росту облигатной микрофлоры слизистой оболочки носоглотки, снижению клинических симптомов уже через 10 сут, особенно ринореи и снижения слуха, в основной группе в сравнении с контрольной группой, получавшей традиционное лечение [58]. По данным Г.Н. Никифоровой и соавт. [57], Лизобакт® способствует купированию воспалительного процесса и предупреждению бактериального суперинфицирования: через 8 сут после начала лечения в основной группе, получавшей лизоцимсодержащий препарат, в 77% случаев не было обнаружено новых патогенов, тогда как в контрольной группе новый патоген не обнаружили в 53% случаев. В ряде исследований отмечалась достоверная нормализация уровня секреторного IgA, что свидетельствует об иммуномодулирующем влиянии препарата на слизистую оболочку [7].
Заключение
Таким образом, включение лизоцимсодержащего препарата Лизобакт® в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП повышает ее эффективность.. Препарат Лизобакт® способствует нормализации микробиоценоза слизистых оболочек при инфекциях ВДП у детей, не вызывая резистентности микроорганизмов к лечению, предупреждает суперинфекцию и развитие осложнений. Все перечисленное позволяет включить данный препарат в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП в детском возрасте.
Благодарность
Редакция благодарит фармацевтическую компанию АО «Босналек» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации..
Acknowledgements
The technical edition is supported by JSC "Bosnalijek".
Сведения об авторе:
Мухортых Валерий Алексеевич — к.м.н., младший научный сотрудник ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 115446, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21; ORCID iD 0000-0001-8549-9493.
Контактная информация: Мухортых Валерий Алексеевич, e-mail: valera-89@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует..
Статья поступила 17.08.2021.
Поступила после рецензирования 09.09.2021.
Принята в печать 04.10.2021.
About the author:
Valeriy A. Mukhortykh — C. Sc. (Med.), junior researcher, Federal Research Center for Nutrition & Biotechnology, 21, Kashirskoe road, Moscow, 115446, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8549-9493.
Contact information: Valeriy A. Mukhortykh, e-mail: valera-89@yandex.ru.
Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 17.08.2021.
Revised 09.09.2021.
Accepted 04.10.2021.
2. Moriyama M., Hugentobler W.J., Iwasak A. Seasonality of Respiratory Viral Infections. Annu Rev Virol. 2020;7(1):83–101. DOI: 10.1146/annurev-virology-012420-022445.
3. Paules C.I., Marston H.D., Fauci A.S. Coronavirus infections — more than just the common cold. JAMA. 2020;323(8):707–708. DOI: 10.1001/jama.2020.0757.
4. Ciencewicki J., Jaspers I. Air pollution and respiratory viral infection. Inhal. Toxicol. 2007;19:1135–1146. DOI: 10.1080/08958370701665434.
5. Gombart A.F., Pierre A., Maggini S. A review of micronutrients and the immune system-working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients. 2020;12(1):236. DOI: 10.3390/nu12010236.
6. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma — present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57–65. DOI: 10.1038/nri3786.
7. Погорелова О.О., Усенко Д.В., Ардатская М.Д. и др. Эффективность Лизобакта в лечении острых респираторных заболеваний у детей. Инфекционные болезни. 2009;7(1):69–72.
8. Савенкова М.С. Лечение вирусных инфекций, проблема выбора противовирусных препаратов. Педиатрия. 2012;91(6):70–79.
9. Лусс Л.В. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике. Педиатрия. Сonsilium Medicum. 2010;(3):72–76.
10. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Trends in antimicrobial prescribing rates for children and adolescents. JAMA. 2002;287(23):3096–3102. DOI: 10.1001/jama.287.23.3096.
11. Wenzel R.P., Edmond M.B. Managing antibiotic resistance. N Engl J Med. 2000;343(26):1961–1963. DOI: 10.1056/NEJM200012283432610.
12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Office-related antibiotic prescribing for persons aged £ 14 years — United States, 1993–1994 to 2007–2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(34):1153–1156.
13. Dowell S.F., Marcy S.M., Phillips W.R.et al. B. Principles of judicious use of antimicrobial agents for pediatric upper respiratory tract infections. Pediatrics. 1998;101:163–165.
14. Fendrick A.M., Monto A.S., Nightengale B., Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med. 2003;163(4):487–494. DOI: 10.1001/archinte.163.4.487.
15. Feazel L.M., Robertson C.E., Ramakrishnan V.R., Frank D.N. Microbiome Complexity and Staphylococcus aureus in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2012;122:467–472. DOI: 10.1002/lary.22398.
16. Teo S.M., Mok D., Pham K., Kusel M. et al. The infant nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower respiratory infection and risk of asthma development. Cell Host Microbe. 2015;17(5):704–715. DOI: 10.1016/j.chom.2015.03.008.
17. Rogers G.B., Shaw D., Marsh R.L. et al. Respiratory microbiota: addressing clinical questions, informing clinical practice. Thorax. 2015;70(1):74–81. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-205826.
18. Wang L.M., Qiao X.L., Ai L. et al. Isolation of antimicrobial resistant bacteria in upper respiratory tract infections of patients. 3 Biotech. 2016;6(2):166. DOI: 10.1007/s13205-016-0473-z.
19. Ramakrishnan V.R., Holt J., Nelson L.F. et al. Determinants of the nasal microbiome: pilot study of effects of intranasal medication use. Allergy Rhinol (Providence). 2018;9:2152656718789519. DOI: 10.1177/2152656718789519.
20. Biesbroek G., Bosch A.A., Wang X. et al. The impact of breastfeeding on nasopharyngeal microbial communities in infants. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(3):298–308. DOI: 10.1164/rccm.201407-1240OC.
21. Vlastarakos P.V., Nikolopoulos T.P., Maragoudakis P. et al. Biofilms in ear, nose, and throat infections:how important are they? Laryngoscope. 2007;117(4):668–673. DOI: 10.1097/MLG.0b013e318030e422.
22. Pettigrew M.M., Gent J.F., Revai K. et al. Microbial interactions during upper respiratory tract infections. Emerg Infect Dis. 2008;14(10):1584–1591. DOI: 10.3201/eid1410.080119.
23. Wolcott R.D., Ehrlich G.D. Biofilms and Chronic Infections. JAMA. 2008;299(22):2682–2684. DOI: 10.1001/jama.299.22.2682.
24. Zuliani G., Carron M., Gurrola J. et al. Identification of adenoid biofilms in chronic rhinosinusitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70(9):1613–1617. DOI: 10.1016/j.ijporl.2006.05.002.
25. De Martino M., Ballotti S. The child with recurrent respiratory infections: normal or not? Pediatr Allergy Immunol. 2007;18:13–18. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2007.00625.x.
26. Russell C.D., Unger S.A., Walton M., Schwarze J. The Human Immune Response to Respiratory Syncytial Virus Infection. Clin Microbiol Rev. 2017;30(2):481–502. DOI: 10.1128/CMR.00090-16.
27. Быкова В.П., Калинин Д.В. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении. Российская ринология. 2009;1:40–43.
28. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 376–380.
29. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 16–181.
30. Janeway C., Travers P., Walport M., Shlomchik M. Immunobiology: The immune system in health and disease. 6th ed. New York: Garland Science; 2005.
31. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб.: Наука; 2006.
32. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д., Ройт А. Иммунология. М.: Лого-сфера; 2007; 181–202.
33. Карпова Е.П., Ардатская М.Д., Захарова И.Н. и др. Биоценозосберегающая терапия острых воспалительных заболеваний ротоглотки у детей. Медицинский совет. 2017:19;122–127.
34. Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Кончакова.Д. и др. Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(1):51–58.
35. Cole A., Liao H., Stuchlik O. et al. Cationic polypeptides are required for antibacterial activity of human airway fluid. J Immunol. 2002;169(2):6985–6991. DOI: 10.4049/jimmunol.169.12.6985.
36. Welsh I., Spitznagel J. Distribution of lysosomal enzymes, cationic proteins, and bactericidal substances in subcellular fractions of human polymorphonuclear leukocytes. Infect Immun. 1971;4(2):97–102. DOI: 10.1128/iai.4.2.97-102.1971.
37. Markart P., Korfhagen T., Weaver T., Akinbi H. Mouse lysozyme M is important in pulmonary host defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4):454–458. DOI: 10.1164/rccm.200305-669OC.
38. Cramer E., Breton-Gorius J. Ultrastructural localization of lysozyme in human neutrophils by immunogold. J Leukoc Biol. 1987;41(3):242–247. DOI: 10.1002/jlb.41.3.242.
39. Калюжин О.В. Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты лизоцима: от механизмов к фармакологическому применению. Эффективная фармакотерапия. 2018;14:69–72.
40. Ibrahim H., Matsuzaki T., Aoki T. Genetic evidence that antibacterial activity of lysozyme is independent of its catalytic function. FEBS Lett. 2001;506(1):27–32. DOI: 10.1016/s0014-5793(01)02872-1.
41. Nash J., Ballard T., Weaver T., Akinbi H. The peptidoglycan-degrading property of lysozyme is not required for bactercidal activity in vivo. J Immunol. 2006;177(1):519–526. DOI: 10.4049/jimmunol.177.1.519.
42. Ibrahim H., Thomas U., Pellegrini A. A helix-loop-helix peptide at the upper lip of the active site cleft of lysozyme confers potent antimicrobial activity with membrane permeabilization action. J Biol Chem. 2001;276(47):43767–43774. DOI: 10.1074/jbc.M106317200.
43. Wolf A.J., Arruda A., Reyes C.N. et al. Phagosomal degradation increases TLR access to bacterial ligands and enhances macrophage sensitivity to bacteria. J Immunol. 2011;187(11):6002–6010. DOI: 10.4049/jimmunol.1100232.
44. Muller S., Wolf A.J., Iliev I.D. et al. Poorly Cross-Linked Peptidoglycan in MRSA Due to mecA Induction Activates the Inflammasome and Exacerbates Immunopathology. Cell Host Microbe. 2015;18(5):604–612. DOI: 10.1016/j.chom.2015.10.011.
45. Rae C.S., Geissler A., Adamson P.C., Portnoy D.A. Mutations of the Listeria monocytogenes peptidoglycan N-deacetylase and O-acetylase result in enhanced lysozyme sensitivity, bacteriolysis, and hyperinduction of innate immune pathways. Infect Immun. 2011;79(9):3596–3606. DOI: 10.1128/IAI.00077-11.
46. Wang H., Zhang X., Zuo Z. et al. Rip2 Is Required for Nod2-Mediated Lysozyme Sorting in Paneth Cells. J Immunol. 2017;198(9):3729–3736. DOI: 10.4049/jimmunol.1601583.
47. Melnyk J.E., Mohanan V., Schaefer A.K. et al. Peptidoglycan Modifications Tune the Stability and Function of the Innate Immune Receptor Nod2. J Am Chem Soc. 2015;137(22):6987–6990. DOI: 10.1021/jacs.5b01607.
48. Hukic M., Seljmo D., Ramovic A. et al. The effect of lysozyme on reducing biofilms by Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, and Gardnerella vaginalis: an in vitro examination. Microb Drug Resist. 2018;24(4):353–358. DOI: 10.1089/mdr.2016.0303.
49. Sebaa S., Hizette N., Boucherit-Otmani Z., Courtois P. Dose-dependent effect of lysozyme upon Candida albicans biofilm. Mol Med Rep. 2017;15(3):1135–1142. DOI: 10.3892/mmr.2017.6148.
50. Shukla S.K., Rao T.S. Staphylococcus aureus biofilm removal by targeting biofilm-associated extracellular proteins. Indian J Med Res. 2017;146:S1–S8. DOI: 10.4103/ijmr.ijmr_410_15.
51. Sheffield C.L., Crippen T.L., Poole T.L., Beier R.C. Destruction of single-species biofilms of Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae by dextranase, lactoferrin, and lysozyme. Int Microbiol. 2012;15(4):185–189. DOI: 10.2436/20.1501.01.171.
52. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лизобакт® в таблетках для рассасывания (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e2d4352b-c909–4d36-b3c1–60c5189d2788andt= (дата обращения: 01.08.2021).
53. Усенко Д.В., Горелов А.В., Погорелова О.О. Клинико-лабораторная эффективность препарата Лизобакт® у детей с острыми респираторными заболеваниями. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2017;3(41):14–19.
54. Вавилова В.П. Современные технологии в программе реабилитации патологии лимфоглоточного кольца у часто болеющих респираторными заболеваниями детей. Вестник оториноларингологии. 2003;4:37–41.
55. Усенко Д.В., Погорелова О.О., Горелов А.В. и др. Новые подходы к терапии острых респираторных инфекций у детей с хронической ЛОР-патологией. Фарматека. 2010;4:72–76.
56. Осипенко Е.В. Клинический опыт применения препарата Лизобакт в комплексной терапии хронического тонзиллита. Практическая медицина. 2009;1(33):107–109.
57. Никифорова Г.Н., Свистушкин В.М., Биданова Д.Б., Волкова К.Б. Эффективность применения комплексных топических препаратов у пациентов с воспалительными заболеваниями глотки. Медицинский совет. 2017;8:24–28. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-8-24-28.
58. Карпова Е.П., Гуров А.В., Бурлакова К.Ю. Влияние состава микробиоты носоглотки на эффективность терапии при хроническом аденоидите и экссудативном среднем отите у детей. Вестник оториноларингологии. 2019;84(6):100–107. DOI: 10.17116/otorino201984061100.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
