РМЖ Медицинское обозрение
ISSN 2587-6821 (Print), 2686-9918 (Online)

Новые свойства старых препаратов в эпоху SARS-CoV-2 (пострелиз)

Импакт фактор - 0,614*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 




Для цитирования: Новые свойства старых препаратов в эпоху SARS-CoV-2 (пострелиз). РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(5):257-259.

8 июля 2021 г. в рамках Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярные и метаболические основы различных клинических проявлений и персонализированного лечения COVID-19» VI Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины — возможное и реальное» состоялся доклад доктора медицинских наук В.В. Афанасьева, профессора кафедры неотложной медицины хирургического факультета СПбМАПО, главного токсиколога Ленинградской области, члена токсикологической секции ВОЗ (INTOX-project) «Новые свойства старых препаратов в эпоху SARS-CoV-2», в котором обсуждалась современная стратегия адъювантной терапии коронавирусной инфекции и ее последствий.

«…Все-таки удивительно был прав Николай Иванович Пирогов, когда утверждал,
что все новое на свете — это, в сущности, хорошо забытое старое».

Ю.П. Герман. «Дорогой мой человек» 


Во время пандемии новой коронавирусной инфекции (НКВИ), вызванной SARS-CoV-2, становится актуальным проведение анализа пострецепторного действия (сигналинга) вируса SARS-CoV-2 и сигналинга лекарственных препаратов медиаторного действия. Некоторые патохимические звенья сигналинга, вызываемого вирусом и лекарственными препаратами, широко применяемыми в клинической практике для лечения сопутствующей патологии у пациентов, известны. Некоторые молекулярные реакции сигналинга направлены противоположно, подобно тому, как на системном уровне работают агонисты и антагонисты в классических фармакологических схемах. Поэтому анализ патохимических реакций сигналинга самого вируса и некоторых широко используемых лекарственных веществ позволяет предложить новые формы фармакологической защиты при НКВИ.

«Цитокиновый шторм», развивающийся в процессе НКВИ, негативно влияет на многие функциональные системы организма, нарушая их работу. Подробности патохимических реакций, возникающих при этом, изучены не до конца, однако то, что известно, следует использовать в комплексной терапии НКВИ.

Цепочка реакций, формирующаяся при воспалительно-пролиферативном сигналинге, начинается с момента взаимодействия рецепторсвязывающего S-белка вируса с высокоаффинными к нему рецептором ангиотензинконвертазы (АПФ-2) и басигинами семейства иммуноглобулинов (в частности, CD147), экспрессированными на эпителиальных, эндотелиальных клетках и лейкоцитах. «Удар» получается многокомпонентным, так как на месте внедрения вируса формируется полирецепторный сигнальный комплекс, который по каскадному принципу воздействует на другие рецепторы плазмолемм клеток, рецепторы плазмона (цитоплазмы) и ядер клеток, изменяя в том числе жизнеобеспечивающие реакции, необходимые для функционирования рецепторных систем, включая реакции обмена веществ, в частности промежуточного [1]. Одна из ветвей этого сигнального комплекса (МАРК/ERK-путь) привлекла внимание исследователей в связи с возможностью погасить, хотя бы частично, некоторые реакции МАРК/ERK (и других каскадов) не препаратами моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб и др.), а рецепторотропными средствами (мелатонин, уридинмонофосфат, донаторы НАД+ [никотинамид + рибоксин + сукцинаты], цитиколин и др.), у которых есть «точки узнавания» в воспалительно-пролиферативном сигналинге. Взаимосвязь рецепторных, цитокинергических и метаболических систем известна давно [2, 3], но в эпоху НКВИ открылись новые грани проблемы. Перечисленные (и другие) препараты способны либо блокировать образование активных молекул сигналинга SARS-CoV-2, либо «фармакологически протезировать» недостаток того, что уничтожено вирусом.

Много лет назад в работах профессора В.М. Виноградова была показана возможность применения никотинамида и рибофлавина в качестве средств для повышения резистентности организма к экстремальным воздействиям [4], что становится актуальным в настоящее время при пандемии НКВИ. Впоследствии J.S. Ungerstedt et al. [5] установили на здоровых добровольцах, что никотинамид способен блокировать цитокиновый ответ после стимуляции эндотоксином. Наконец, A.A. Badawy [6] показал, что среди активных аутокоидов (биологических сигнальных молекул локального действия) цитокинергических реакций образуются белки класса гликозилтрансфераз (в частности, PARP-1), которые в буквальном смысле секвестрируют НАД+ и блокируют НАД+-зависимые метаболические реакции. Результат — критическое снижение уровня АТФ и выраженная тканевая гипоксия, что и наблюдается у больных COVID-19. Снижение уровня НАД+ особенно опасно у тучных пациентов и лиц, страдающих сахарным диабетом, хроническими обструктивными болезнями легких. Активацию PARP-1 можно назвать Аппиевой дорогой, приводящей больного COVID-19 к смерти. Никотинамид — доступный ингибитор PARP-1. Рецептуры с никотинамидом оказывают выраженное лечебное действие при НКВИ, особенно у лиц пожилого возраста [7], снижают интенсивность цитокинергических реакций, препятствуют острому повреждению легких, вызванному ишемией/реперфузией [6], и, что особенно важно, снижают потребность в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и продолжительность пребывания в стационаре [8].

Важным звеном в патофизиологии развития НКВИ является повреждение эндотелия, с поражением которого связывают массоперенос вируса (в мозг, сердце и т. д.). Стимуляция рецепторов эндотелия приводит к накоплению провоспалительных цитокинов, Е-селектина, образованию воспалительных молекул. Также происходит активация фосфолипазы А2, стимулятора арахидонового каскада, что способствует появлению клинических симптомов (повышение температуры тела, слабость, кашель) и вторичному угнетению гликолиза вследствие нарушения массопереноса [9]. При блокировании эндотелинового рецептора препаратом L-лизина эсцинат, который широко применяется при отеке мозга, черепно-мозговой травме, и блокировании фосфолипазы А2 цитиколином возможен существенный положительный эффект.

Известно, что у пациентов с НКВИ страдают когнитивные функции и память. Применение холина альфосцерата, который, по сути, является фармакологически активным ацетилхолином, оказывает нейротропный, метаболотропный и положительные сигналинговые эффекты, что сопровождается не только активацией факторов роста нервной ткани, но и синтезом факторов кроветворения и иммунитета (СD80). Сегодня связь холинореактивных систем с иммунной защитой доказана [3]. Однако важно отметить, что эти свойства впервые были представлены в мировой литературе работами представителей школы П.П. Денисенко [10] с четкой установкой на возможность регуляции иммунитета через холинергические реакции. Подчеркнем, что холинореактивные системы участвуют в защите от иммобилизационного стресса. Холина альфосцерат применяют после острой фазы заболевания, что особенно значимо для больных с церебральной дисфункцией (критическими энцефалопатиями) в комбинации с мелатонином и пептидными препаратами, причем, по нашему мнению, целесообразно назначать насыщающие и поддерживающие дозы холина альфосцерата, особенно после НКВИ тяжелого течения [11].

Важным средством адъювантной терапии НКВИ является мелатонин (Мелаксен®), который в рутинной клинической практике применяют при лечении инсомнии и для адаптации к изменениям часовых поясов при длительных перелетах. По синаптической активности Мелаксен® является ГАМК-А-миметиком и 5-НТ1А-миметиком. Стимуляция этих рецепторов снижает эмоциональное напряжение, тревожность, нормализует сон и даже устраняет панические расстройства. Однако в последние годы широко обсуждаются антиоксидантные и цитокинергические эффекты мелатонина, в частности увеличение пула ИЛ-2 и интерферона γ, с одновременным снижением уровня ИЛ-6. Важным свойством мелатонина является его способность усиливать иммунный ответ после вакцинации больных от НКВИ, который заключается в повышении титра антител за счет увеличения CD4+ Т-клеток периферической крови и В-клеток, продуцирующих IgG, поэтому мелатонин, который вырабатывают альвеолы легких, становится барьером для коронавируса. Подчеркнем, что котрансмиссия между рецепторными системами — значимый фактор при развитии НКВИ. Между мелатониновыми рецепторами и АСЕ2-рецепторами она отрицательная, возможно, поэтому лица с высоким содержанием эндогенного мелатонина переносят НКВИ легче [12]. В заключение приведем исследование G. Farnoosh et al. [13], в котором показано, что адъювантное применение мелатонина улучшает клинические симптомы у пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, и способствует более быстрому возвращению к исходному состоянию здоровья. Таким образом, Мелаксен® — еще один пример адъювантной терапии при НКВИ. Опыт применения Мелаксена показал, что он хорошо комбинируется с НАД+-содержащими, жаропонижающими и антиоксидантными средствами и момабами, поскольку сам снижает температуру тела и увеличивает антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты и токоферола [8].

Известно, что у пациентов c НКВИ, которые находились на ИВЛ, формируются гетерогенные неврологические нарушения (от краниальных мононейропатий до лейкоэнцефалитов, менингоэнцефалитов, миелитов спинного мозга и т. д.) из-за прямого действия вируса на краниальные, периферические нервы и ткань мозга, часто резистентные к действию табельных препаратов из-за разнообразия патогенетических механизмов НКВИ. Подчеркнем, что некоторые препараты, используемые для лечения НКВИ, способны ухудшать нервно-мышечную функцию. Здесь среди синаптотропных средств, способных воздействовать на миелинизацию и нервно-мышечную передачу в целом, следует выделить группу, представленную холин-, аденозин- и пуринергическими препаратами, которые обеспечивают фармакологическую защиту при поражении нервной и мышечной ткани. Нейроуридин (комбинация уридинмонофосфата с холином) — пуриномиметик с метаболотропными эффектами, который обеспечивает самостоятельную нейротрансмиссию через собственные реактивные системы, поддерживает пул холино-, ГАМК- и дофаминергических систем ЦНС [13]. Важно отметить его участие в химическом синтезе компонентов мембран любого типа (он источник фосфатидилхолина), в результате чего становится возможным синтез компонентов миелина и сурфактанта. Один из механизмов действия уридинмонофосфата, обеспечивающий его трофотропное действие, связан с активацией мышечных и нейрональных калиевых каналов, участвующих в защите митохондрий от гипоксической утечки электронов. Следовательно, он является протектором при тканевой гипоксии и его использование позволяет сохранить структуру альвеол. Учитывая перечисленные свойства уридинмонофосфата [14], можно заключить, что Нейроуридин целесообразно использовать как в остром, так и в восстановительном периоде НКВИ.

Анализ пострецепторного действия хорошо нам известных и длительно применяемых в клинической практике препаратов позволяет использовать их по новым показаниям во время пандемии НКВИ. Ключевые звенья сигналинга при НКВИ в настоящее время подробно изучаются исследователями, и сделанные ими открытия необходимо использовать в повседневной клинической практике.


Литература
1. Moore J., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020;368(6490):473–474. DOI: 10.1126/science.abb8925.
2. Лабори А. Регуляция обменных процессов. М.: Медицина; 1970. [Labori A. Regulation of metabolic processes. M.: Medicine; 1970 (in Russ.)].
3. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420(6917):853–859. DOI: 10.1038/nature01321.
4. Виноградов В.М. Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям. Кишинев: Штиинца; 1973. [Vinogradov V.M. Increasing the body’s resistance to extreme influences. Chisinau: Shtiintsa; 1973 (in Russ.)].
5. Ungerstedt J.S., Blömback M., Söderström T. Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines. Clin Exp Immunol. 2003;131(1):48–52. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2003.02031.x.
6. Badawy A.A. Immunotherapy of COVID-19 with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: starting with nicotinamide. Biosci Rep. 2020;40(10):BSR20202856. DOI: 10.1042/BSR20202856.
7. Miller A., Wentzel G., Richards A. COVID-19: NAD+ deficiency may predispose the aged, obese and type2 diabetics to mortality through its effect on SIRT1 activity. Med Hypotheses. 2020;144:110044. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110044.
8. Бузанов Д.В. Ранняя респираторная реабилитация при тяжелом COVID-19. Материалы X Балтийского форума «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии». Светлогорск, 30.06.21–3.07.21. [Buzanov D.V. Early respiratory rehabilitation for severe COVID-19. Materials of the 10th Baltic Forum "Actual problems of anesthesiology and resuscitation". Svetlogorsk, 30.06.21–3.07.21 (in Russ.)].
9. Афанасьев В.В., Баранцевич Е.Р., Вишневецкая Т.П. Азбука цитопротекции. СПб.: Стелла; 2016. [Afanasyev V.V., Barantsevich E.R., Vishnevetskaya T.P. The alphabet of cytoprotection. SPb.: Stella; 2016 (in Russ.)].
10. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. М.: Медицина; 1980. [Denisenko P.P. The role of cholinergic systems in regulatory processes. M.: Medicine; 1980 (in Russ.)].
11. Афанасьев В.В., Пугачева Е.Л., Баранцевич Е.Р. и др. Эффективность нейроцитопротекторов метаболической и медиаторной групп и их комбинаций при астеническом синдроме. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(31):60–66. [Afanasiev V.V., Pugachyova Ye.L., Barantsevich Ye.R. et al. Efficaсy of neurocytoprotectors of metabolic and neurotransmitter mimic groups, and their pharmacological combinations in patients with asthenic syndrome. Effective Pharmacotherapy. 2020;16(31):60–66 (in Russ.)]. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-31-60-66.
12. Artigas L., Coma M., Matos-Filipe P. et al. In-silico drug repurposing study predicts the combination of pirfenidone and melatonin as a promising candidate therapy to  reduce SARS-CoV-2 infection progression and respiratory distress caused by cytokine storm. PLoS One. 2020;15(10):e0240149. DOI: 10.1371/journal.pone.0240149.
13. Dobolyi A., Juhász G., Kovács Z., Kardos J. Uridine function in the central nervous system. Curr Top Med Chem. 2011;11(8):1058–1067. DOI: 10.2174/156802611795347618.
14. Mironova G.D., Belosludtseva N.V., Ananyan M.A. Prospects for the use of regulators of oxidative stress in the comprehensive treatment of the novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and its complications. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(16):8585–8591. DOI: 10.26355/eurrev_202008_22658.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен