Эволюция клинико-патогенетических особенностей коронавирусной инфекции COVID-19

Введение

Вирус SARS-CoV-2 впервые был обнаружен в декабре 2019 г. В январе 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила распространение этой инфекции чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта 2020 г. — пандемией. На момент написания статьи в мире зарегистрировано более 640 млн случаев заболевания и более 6,6 млн летальных исходов.

Геном вируса был полностью расшифрован в январе 2020 г. и зарегистрирован в базе данных GenBank. За период изучения новой коронавирусной инфекции было зарегистрировано большое число геновариантов возбудителя, часть из которых стала значимой и получила всемирное распространение. Изменение генетических свойств вируса неизбежно должно влиять на патогенетические особенности инфекционного процесса и клинические проявления инфекции.

Эволюция клинических проявлений COVID-19

Сравнительное исследование клинических проявлений COVID-19, проведенное в Китае, показало, что значимыми отличиями в клинической картине между геновариантами дельта и омикрон являются (см. таблицу) [1]: у лиц, переболевших геновариантом омикрон, — более молодой возраст, более выраженная лейкопения, более высокие уровни тромбокрита (риск тромбозов), С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (ИЛ) 6; у лиц, переболевших геновариантом дельта, — более частая бессимптомная форма, лихорадка, кашель, головная боль, заложенность носа, аносмия, агевзия, диарея.

Значимые отличия в клинической картине между геновариантами бета и омикрон:

у лиц, переболевших геновариантом омикрон, — более частая легкая форма инфекции, более высокие уровни СРБ, тромбокрита (риск тромбозов), большая частота лихорадки, кашля, боли в горле, заложенности носа, ринита; у лиц, переболевших геновариантом бета, — более выраженная лейкопения, более частая агевзия, диарея.

Во время циркуляции варианта омикрон значимо возросла потребность в госпитализации детей. Госпитализированные пациенты были в основном в возрасте до 5 лет (90% против 71% всех детей во время волн омикрона и дельты соответственно) и, как правило, имели меньше сопутствующих заболеваний (56% против 79% во время волн омикрона и дельты соответственно, p=0,20). Вариант омикрон характеризовался отличной от варианта дельта клинической картиной, со значительно более высокой и часто плохо переносимой температурой тела (p=0,03) и усилением симптомов со стороны пищеварительной системы (p=0,01) [2].

Таким образом, инфекция, вызванная вариантом омикрон, в целом сопровождается развитием меньшего числа тяжелых случаев, чем вызванная вариантами дельта и бета, большей частотой развития боли в горле, при этом частота головной боли, диареи, потери вкуса и аносмии ниже. При инфекции, вызванной омикроном, отмечались статистически значимо более высокие уровни СРБ (p<0,0001) и SARS-CoV-2-специфических IgG (p<0,0001), чем при инфицировании дельта- и бета-вариантами (см. таблицу). Тромбокрит у пациентов с вариантом омикрон был статистически значимо выше, чем у пациентов с дельта- и бета-вариантами (0,05 против 0,03 и 0,03 соответственно, p<0,0001). Уровни ИЛ-6 у пациентов в группе омикрона были выше, чем у пациентов в группе дельта (p<0,0001) (см. таблицу), что подтверждают проведенные ранее при гриппе исследования по адаптогенным свойствам ИЛ-6 при вирусных инфекциях.

При этом клиническая картина инфекции, вызванной вариантом омикрон, у детей характеризуется более тяжелым течением, обусловленным в первую очередь высокой лихорадкой и поражением желудочно-кишечного тракта.

Эволюция патогенетических особенностей COVID-19

В настоящее время ключевым звеном, определяющим основные параметры патогенеза, клиники и эпидемиологии SARS-CoV-2, является его мутагенез, приведший к естественному отбору нескольких мутаций с отчетливыми функциональными последствиями. Первая хорошо изученная замена, D614G, стала доминирующей и в настоящее время присутствует в большинстве вариантов, играя важную роль в усилении репликации вируса [3]. Другая замена, N501Y, конвергентно эволюционировала в варианты альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и омикрон (B.1.1.529). N501Y усиливает взаимодействие спайк-белка с рецептором ACE2 человека [4, 5]. Многочисленные другие исследования показали, что среди пациентов, инфицированных вариантом дельта (B.1.617.2), была более высокая доля госпитализированных в отделение интенсивной терапии, а также умерших из-за наличия девяти мутаций в спайковом белке SARS-CoV-2 [6, 7]. Сообщалось, что омикрон, содержащий наибольшее количество мутаций в спайк-белке по сравнению с другими существующими геновариантами, вызывает более мягкий фенотип заболевания, чем дельта-вариант [8, 9].

Исследование на кошках показало, что после интраназальной инокуляции SARS-CoV-2 D614G или вариантом дельта кошки становились сонливыми, у них повышалась температура тела, в то время как инфицированные омикроном животные имели субклинические проявления и, как и животные в контрольной группе (ложное заражение), набирали вес в течение всего эксперимента. У кошек, интраназально инокулированных SARS-CoV-2 D614G и вариантом дельта, зарегистрировали более высокие уровни вирусовыделения в отделяемом из полости носа, тогда как у животных, инокулированных омикроном, наблюдались существенно более низкие уровни вирусовыделения, распределения вируса в тканях и меньшая вирусная нагрузка в тканях. Ответы на нейтрализующие антитела (nAbs) были выше у кошек, зараженных SARS-CoV-2 D614G или дельта. SARS-CoV-2 D614G- и дельта-вариантная инфекция индуцировали выработку воспалительных цитокинов, включая высокий уровень ИЛ-2, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, нейтрофильного хемоаттрактанта на 3-й день после заражения и ИЛ-1β, фактора некроза опухолей α (ФНО-α), ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, нейтрофильного хемоаттрактанта на 7-й день после заражения [10].

F. Tarrés-Freixas et al. [11] инфицировали трансгенных мышей K18-hACE2 изолятами B.1, B.1.351/бета, B.1.617.2/дельта и BA.1.1/омикрон и продемонстрировали гетерогенную инфекционность и патогенез инфекции. Авторы установили, что B.1,351/бета-вариант был наиболее патогенным, в то время как BA.1,1/омикрон характеризовался снижением вирусной РНК и отсутствием основных видимых клинических признаков.

На трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2 (hACE2), было изучено пространственно-временное распределение и патоморфологические особенности инфекции центральной нервной системы (ЦНС) после интраназального заражения вариантами SARS-CoV-2, а также после предшествующей вирусной инфекции гриппа A. За исключением варианта омикрон, как обнаружили авторы, все остальные варианты распространялись в ЦНС. Инфекция ограничивалась нейронами и, по-видимому, распространялась из обонятельной луковицы главным образом в базально ориентированные отделы головного мозга и в спинной мозг, независимо от экспрессии ACE2 и без признаков гибели нейрональных клеток, повреждения аксонов или демиелинизации. В то же время постоянно наблюдались активация микроглии, микроглиоз и легкая воспалительная реакция с преобладанием макрофагов и Т-клеток, сопровождающаяся апоптотической гибелью эндотелиальных, микроглиальных и иммунных клеток без очевидной инфекции в них. Микроглиоз и апоптоз иммунных клеток указывают на потенциальную роль микроглии в патогенезе и вирусном эффекте при COVID-19 и возможном нарушении неврологических функций, особенно при long-COVID [12].

В исследовании на биоптатах тканей человека in vitro и тканей хомяков in vivo был выявлен переход тропизма от обонятельного к респираторному эпителию по мере эволюции вируса. Анализ каждого варианта показал, что SARS-CoV-2 WA1 или дельта поражал часть обонятельных нейронов в дополнение к основным клеткам-мишеням. Дельта-вариант обладает более широкой способностью к клеточной инвазии в подслизистую оболочку, в то время как омикрон дольше задерживается в синоназальном эпителии [13].

Еще в одном исследовании, на мышах, оценивали патогенез вариантов SARS-CoV-2, экспрессирующих ACE-2 (K18-hACE2). Восьминедельных мышей K18-hACE2 инокулировали интраназально вирусом B.1 или B.1.1.7 (альфа), B.1.351 (бета), B.1.617.2 (дельта) или B.1.1.1.529 (омикрон). Полученные авторами результаты демонстрируют, что вирусы B.1.1.7, B.1.351 и B.1.617.2 обладают существенно большей летальностью, чем штамм B.1, у мышей K18-hACE2. Заражение вариантами B.1.1.7, B.1.351 и B.1.617.2 приводило к значительно более высоким титрам вируса в легких и головном мозге мышей по сравнению с вирусом B.1. Интересно, что у мышей, инфицированных вариантом B.1.1.529, наблюдались менее тяжелые клинические признаки и высокая выживаемость. В ходе исследования обнаружили, что репликация B.1.1.529 (омикрон) была значительно ниже в легких и головном мозге инфицированных мышей по сравнению с другими вариантами вируса. Уровни транскрипции цитокинов и хемокинов в легких B.1- и B.1.1.529-инфицированных мышей были значительно ниже, чем у мышей, зараженных другими вариантами [14].

Было установлено, что вариант омикрон вызывает гораздо меньшую обонятельную дисфункцию, чем предыдущие варианты. Новые мутации делают его более гидрофобным и щелочным по сравнению с предыдущими вариантами, что может уменьшить проникновение слоя слизи и, следовательно, может вызывать снижение инфицирования обонятельного эпителия [15].

Механизмы, лежащие в основе аносмии при COVID-19, включают высокую аффинность связывания вируса с ACE2 и эффективное слияние мембраны вируса с хозяином, что в совокупности приводит к высокой эффективности проникновения вируса в ненейронные клетки обонятельного эпителия в полости носа. Этот вывод дополнительно подтверждается структурными данными белка о мутации D614G, которая предсказывает усиленное проникновение вируса в клетку хозяина из-за снижения преждевременного выпадения спайков, независимого от клеток-мишеней (что делает более доступными триммеры спайков для связывания ACE2), а также за счет усиления стадии слияния мембран. Суммарный эффект всех 15 мутаций, присутствующих в рецепторсвязывающем домене шипа омикрона, существенно не изменяет его сродство к рецептору ACE2. Следовательно, снижение обоняния омикроном не может быть связано с более низким связыванием ACE2.

Важно отметить, что вирусы могут использовать 2 различных пути проникновения в клетку: один — слияние поверхностных мембран с участием протеазы, экспрессирующей трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2), а другой — слияние эндосомальных мембран через катепсины. Омикрон может использовать оба пути проникновения, но предпочитает эндосомальный путь слиянию мембран, опосредованному TMPRSS2. Это говорит о том, что он обладает более низкой эффективностью проникновения в клетки из-за более низкого слияния мембран в типах клеток, которые устойчиво экспрессируют TMPRSS2. В целом новые мутации минимально изменяют аффинность связывания с рецептором, но эффективность проникновения в клетку хозяина снижается в клетках, экспрессирующих протеазу TMPRSS2. Поскольку клетки в обонятельном эпителии в изобилии экспрессируют TMPRSS2, эти основные клетки-мишени в обонятельном эпителии могут меньше заражаться новым вариантом омикрон [14].

Репликация омикрона заметно ослаблена как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Такое тканеспецифическое различие в вирулентности омикрона, по-видимому, также относится к обонятельному эпителию. Омикрон вызывает лишь легкую инфекцию слизистой оболочки полости носа, но обусловливает значительное поражение слизистой оболочки дыхательных путей у хомяков, хотя конкретные типы клеток, которые инфицируются в обонятельном эпителии после инокуляции омикроном, еще предстоит идентифицировать.

Вариант омикрон имеет некоторые общие черты с коронавирусом SARS-1 (SARS-CoV-1), в основном более высокую зависимость от эндосомального пути проникновения в клетку и более низкую фузигенную активность мембраны вируса-хозяина. Способность вариантов SARS-CoV-2 альфа и дельта вызывать быструю аносмию может потребовать пути проникновения в клетки TMPRSS2 и высокой способности к слиянию мембран в сочетании с эффективным расщеплением фурина, и только этот путь может обеспечить повышенную инфекционность, необходимую для быстрой индукции аносмии при COVID-19. SARS-CoV-1 и вариант омикрон, по-видимому, не вызывают частой аносмии, поскольку они используют менее эффективный эндосомальный путь. Почему эндосомальный путь проникновения во вспомогательные клетки не является эффективным способом заражения этим типом клеток? Клетки разработали стратегии предотвращения проникновения вирусов на стадии эндоцитоза путем экспрессии эндосомальных факторов рестрикции, таких как трансмембранные белки, индуцируемые интерфероном. Обонятельные опорные клетки могут экспрессировать такие факторы и, следовательно, могут быть лучше защищены от проникновения эндосомального вируса, но более восприимчивы к проникновению на поверхность клеток, опосредованному TMPRSS2.

Для относительно нормального обоняния требуется всего 5–10% функциональных обонятельных нейронов. Следовательно, незначительные изменения в проникновении слизи или эффективности проникновения в клетки могут оказать значительное (усиленное) влияние на достижение этого порога. Чтобы вызвать аносмию, можно подсчитать, что вирус должен уничтожить в течение 3–4 дней (до их регенерации) не менее 90% всех поддерживающих клеток. Из-за вышеупомянутых механизмов омикрону и штамму D614 может быть трудно устранить 90% клеток, и тогда инфицированные пациенты не будут испытывать аносмии [15].

M. Taquet et al. [16] провели оценку неврологического и психиатрического риска после заражения SARS-CoV-2 до и после появления вариантов альфа (B.1.1.7), дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529). Профили риска были схожими непосредственно до и сразу после появления альфа-варианта (n=47 675 в каждой когорте). Сразу после (по сравнению с незадолго до) появления дельта-варианта (n=44 835 в каждой когорте) наблюдался повышенный риск ишемического инсульта, эпилепсии или судорог, когнитивного дефицита, бессонницы и тревожных расстройств, что усугублялось увеличением смертности. При циркуляции омикрона (n=39 845 в каждой когорте) смертность была ниже, чем непосредственно перед появлением этого варианта, но риски неврологических и психиатрических исходов оставались одинаковыми.

Нарушения гемостаза могут быть результатом тромбоцитопении при COVID-19. В связи с возникновением тромбоцитопении при COVID-19 патофизиология тромбоцитопении при COVID-19 в настоящее время стала важной темой в исследованиях крови. Важным возможным патогенезом является молекулярная мимикрия. В вариантах COVID-19 может произойти изменение спайка и измениться влияние на молекулярную мимикрию, что может дополнительно указывать на ассоциацию с тромбоцитопенией. R. Mungmunpuntipantip et al. [17] оценили степень молекулярной мимикрии между спайковым белком SARS-CoV-2 и человеческим тромбопоэтином дикого типа и важными вариантами COVID-19. Авторы использовали анализ молекулярного сходства для оценки влияния мутаций в вариантах SARS-CoV-2. Омикрон демонстрировал самый низкий показатель сходства из всех вариантов. Меньшие показатели сходства в вариации могут означать более низкий уровень имитации. В результате, вероятно, проблема тромбоцитопении, связанной с COVID-19, при этом варианте SARS-CoV-2 будет выражена в меньшей степени. Теми же авторами исследовалось изменение сродства к связыванию с рецептором ACE2 в вариантах SARS-CoV-2 бета, дельта и омикрон. Согласно результатам анализа наблюдается изменение сродства связывания с рецептором в каждом изученном мутировавшем варианте по сравнению с классическим диким типом SARS-CoV-2. Исследование показало, что омикрон имеет большую степень изменения, чем хорошо известные значимые варианты бета и дельта. В результате модификации аффинности предполагается быстрое распространение из-за более простой передачи. Тем не менее авторы исследовали аффинность только с помощью биоинформатического анализа, поэтому для подтверждения полученных результатов требуются дальнейшие исследования [18]. Кроме того, было показано изменение электростатических взаимодействий между рецепторсвязывающим доменом коронавируса SARS-CoV-2 и рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2. Наибольшие изменения были обнаружены в варианте омикрон, за которым следуют варианты дельта и бета. Вариант омикрон более трансмиссивен, чем дикий тип и другие варианты [19].

Y.N. Zhang et al. [20] в исследовании на хомяках и мышах оценили, может ли вариант SARS-CoV-2 омикрон использовать mACE2 в качестве входного рецептора. В ходе этой работы клетки BHK-21, экспрессирующие mACE2 или hACE2, использовали для оценки вирусной инфекционности. Клетки BHK-21 трансфицировали экспрессирующей плазмидой pCAGGS-mACE2 или pCAGGS-hACE2 за 24 ч до заражения SARS-CoV-2 (WIV04) или вариантом омикрон при множественности заражения (MOI) 0,01. В отличие от WIV04, который был репликативным только в hACE2-трансфицированных клетках BHK-21, инфекция варианта омикрон продуцировала SARS-CoV-2 нуклеокапсидный белок (NP) позитивные клетки как в hACE2, так и в mACE2 трансфицированных клетках с помощью непрямого иммунофлуоресцентного анализа с использованием SARS-CoV-2 NP-специфических антител. Экспрессия mACE2 или hACE2 в трансфицированных клетках BHK-21 была подтверждена иммуноферментным анализом с антителом S-tag. В использованных в качестве отрицательного контроля наивных клетках BHK-21, инфицированных вариантом WIV04 или омикроном, не наблюдалось вирусных антиген-позитивных клеток. Результаты показали, что SARS-CoV-2 омикрон может также использовать mACE2 в качестве входного рецептора для вирусной инфекции помимо общего рецептора hACE2, используемого другими вариантами.

Омикрон BA.1 обладает более высоким сродством к ACE2 по сравнению с дельтой, что обеспечивает значительное уклонение от терапевтических моноклональных и вызванных вакциной поликлональных нейтрализующих антител после двух доз [21, 22]. Шип омикрона неэффективно использует клеточную протеазу TMPRSS2, которая способствует проникновению в клетки через слияние плазматической мембраны, с большей зависимостью от проникновения клеток через эндоцитарный путь. В соответствии с неоптимальным расщеплением S1/S2 и невозможностью использования TMPRSS2 образование синцития шипом омикрона было существенно нарушено по сравнению с дельта-шипом. Менее эффективное расщепление шипов омикрона в S1/S2 связано со сдвигом клеточного тропизма в сторону от экспрессирующих TMPRSS2 клеток, что имеет значение для измененного патогенеза.

Микротромбоз легочных капилляров рассматривался в качестве основного патогенетического фактора, приводящего к тяжелой форме COVID-19. При патоморфологических исследованиях сообщалось об эндотелиите, но в литературе обсуждается вопрос, вызван ли он инфекцией эндотелиальных клеток SARS-CoV-2. Гибридизация РНК in situ использовалась для выявления вирусной РНК и идентификации типов инфицированных клеток в легочной ткани 40 умерших от COVID-19 пациентов. Кодирующая белок SARS-CoV-2 РНК, содержащая шипы, демонстрировала неуклонно снижающееся количество сигналов в течение 3 нед. В исследовании анализировались варианты альфа (B.1.1.7), дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529). Вирусная РНК была обнаружена в основном в альвеолярных макрофагах и легочных эпителиальных клетках, в то время как даже в случаях с высокой вирусной нагрузкой наблюдались только единичные вирус-положительные эндотелиальные клетки, что позволяет предположить, что вирусная инфекция эндотелиальных клеток не является ключевым фактором развития микротромбоза легочных капилляров [23]. Предполагается, что тромбоциты экспрессируют как ACE2, так и TMPRSS2, а вирусный спайковый белок способен непосредственно усиливать активацию тромбоцитов [24], притом что измененная функция тромбоцитов сама по себе может быть вовлечена в патогенез тромботических осложнений при тяжелой форме COVID-19.

Ранее считалось, что тромботические или тромбоэмболические осложнения редко развиваются у педиатрических пациентов с COVID-19 [25]. В период циркуляции варианта омикрон в Испании описано 2 случая тромбоза церебрального венозного синуса у детей [26]. Таким образом, на фоне развития у детей более тяжелых форм инфекции, вызванной омикроном, требуется более пристальное внимание со стороны педиатров.

Описанная эволюция патогенетических особенностей коронавирусной инфекции COVID-19 обосновывает поиск эффективных и безопасных препаратов с широким спектром противовирусного действия, разрешенных к применению для детей разных возрастных групп. К таковым относится имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (препарат Ингавирин^®, АО «Валента Фарм», Россия). Данное лекарственное средство хорошо зарекомендовало себя в терапии широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей от полугода до 17 лет [27–29] и доказало свою эффективность в отношении новой коронавирусной инфекции в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [30]. Учитывая клинические преимущества, продемонстрированные в данном исследовании, Ингавирин^® включили в перечень препаратов, рекомендованных к применению, который указан во «Временных методических рекомендациях: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [31].

Заключение

Эволюция клинического течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, характеризуется снижением тяжести заболевания у взрослых пациентов и повышением риска госпитализаций у детей, преимущественно в возрасте до 5 лет. Клинические проявления инфекции, вызванной вариантом омикрон, у взрослых характеризуются меньшей частотой развития аносмии, агевзии, симптомов интоксикации, диареи. Значимым отличительным признаком инфекции, вызванной вариантом омикрон, является боль в горле.

Данные клинические проявления связаны с изменением генетических характеристик вируса, влияющих на патогенез инфекции. Среди патогенетических особенностей инфекции, вызванной вариантом омикрон, можно выделить следующие:

• наблюдается переход тропизма от обонятельного к респираторному эпителию по мере эволюции вируса;

• новые мутации делают вариант омикрон более гидрофобным и щелочным по сравнению с предыдущими вариантами, что уменьшает его инвазию;

• характерен более низкий уровень выделения вируса и репликацией его в тканях, в первую очередь в легочной ткани;

• обладает более высоким сродством к ACE2 по сравнению с вариантом дельта, что указывает на более высокий потенциал передачи;

• вирусная инфекция эндотелиальных клеток не является ключевым фактором развития микротромбоза легочных капилляров.

• Исходя из вышесказанного, можно прогнозировать эволюцию коронавируса в ходе адаптации к человеческой популяции по следующим направлениям:

• снижение вирулентности возбудителя и, как следствие, снижение летальности;

• повышение контагиозности, одним из проявлений которой может стать уменьшение доли бессимптомных форм за счет увеличения доли случаев с легким течением;

• формирование геновариантов следующего поколения, способных уходить от иммунитета к предыдущим вариантам;

• преимущественное поражение детей и лиц молодого возраста.

Эти направления эволюции какое-то время будут сохраняться в одинаковой степени, однако со временем вирус выберет более преимущественный путь эволюционирования.  

Сведения об авторах:

Горелов Александр Васильевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Музыка Анна Драгиевна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-2269-2533.

Контактная информация: Плоскирева Антонина Александровна, e-mail: antoninna@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.09.2022.

Поступила после рецензирования 28.09.2022.

Принята в печать 21.10.2022.

About the authors:

Aleksandr V. Gorelov — Academician of RAS, Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Research, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and

Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Antoninna A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Activity, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Anna D. Muzyka — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Department of infectious Diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2269-2533.

Contact information: Antoninna A. Ploskireva, e-mail: antoninna@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.09.2022.

Revised 28.09.2022.

Accepted 21.10.2022.

Панавир® в комплексной профилактике реак...

Инфекционные болезни

0

3047

Опыт применения азоксимера бромида для п...

Инфекционные болезни

0

16

Все статьи