Экофуцин® как профилактика развития кандидозно-бактериального дисбиоза влагалища на фоне применения системной антибактериальной терапии

Импакт-фактор - 0,846*

*импакт фактор РИНЦ за 2022 г. 


РМЖ. Мать и дитя. №4 от 23.12.2022 стр. 292-296

DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-4-292-296

Рубрика: Гинекология

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность препарата Экофуцин® у пациенток, которым выполнялись плановые хирургические гинекологические вмешательства, на фоне применения системной антибактериальной терапии (АБТ).

Материал и методы: проведено проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах с участием пациенток, поступивших для планового оперативного лечения без признаков кандидозно-бактериального дисбиоза. Пациентки 1-й группы (n=39) получали системную АБТ и применяли препарат Экофуцин® интравагинально 1 р/сут на ночь в течение 12 дней, начиная за 6 дней до плановой операции и начала АБТ, во 2-й группе (n=40) — только системную АБТ. Оценку эффективности проводили на следующий день после завершения АБТ и применения исследуемого препарата (т. е. на 13-й день от начала приема Экофуцина) и через 30±2 дня после начала применения исследуемого препарата. Использовали клинический, микробиологический и молекулярно-генетический методы исследования.

Результаты исследования: через 13 и 30±2 дня 18% и 21% женщин 2-й группы отмечали жалобы, характерные для кандидозно-бактериального дисбиоза влагалища, тогда как в 1-й группе ни у одной из пациенток указанных симптомов выявлено не было (F=0,107, р=0,007). В 1-й группе у 100% пациенток во всех контрольных точках определялись и лактобациллы, и бифидобактерии. Во 2-й группе в дни 13 и 30±2 лактобациллы обнаруживали у 93,8% и 97% пациенток соответственно (F=0,035, p=0,2; F=0,017, p=0,458), бифидобактерии — у 84,4% и 81,1% пациенток соответственно (F=0,092, р=0,016; F=0,107, р=0,007 соответственно). Исходно группы были однородны по результатам культурального исследования отделяемого из влагалища. Candida spp. в 1-й группе не определялась ни в одной из контрольных точек, во 2-й группе — определялась у 22,5%, начиная с 13-го дня (F=0,125, р=0,002). Нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Заключение: применение лекарственного препарата Экофуцин®, суппозитории вагинальные, содержащие 100 мг натамицина и вспомогательное вещество лактулозу, на фоне АБТ оказывает профилактический эффект в отношении развития кандидозно-бактериального дисбиоза.

Ключевые слова: влагалище, микробиоценоз, антибактериальная терапия, лактобактерии, бифидобактерии, кандидоз, натамицин, лактулоза.


Для цитирования: Кузьмин В.Н. Экофуцин® как профилактика развития кандидозно-бактериального дисбиоза влагалища на фоне применения системной антибактериальной терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;5(4):292-296. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-4-292-296.

V.N. Kuzmin

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation

Aim: to assess the efficacy and safety of Ecofucin® in patients after performing planned gynecologic surgery procedures based on the changes in vaginal microbiota over time amid the use of systemic antimicrobial therapy (AMT).

Patients and Methods: this prospective open randomized comparative parallel-group clinical study involved patients without signs of vaginal microbiota dysbiosis — bacterial vaginosis or candidiasis, who were hospitalized for planned surgery procedures. The group 1 patients (n=39) received systemic AMT and Ecofucin® for intravaginal application once a day at the bedtime for 12 days, starting 6 days before the planned surgery and AMT initiation, while the group 2 patients (n=40) received only systemic AMT. The efficacy was assessed a day after the completion of AMT and the use of the tested medication (i.e. on day 13 after the initiation of Ecofucin application) and 30±2 days after the initiation of using the tested drug. Clinical, microbiological and molecular genetic methods were used for the assessment.

Results: symptoms common for vaginal microbiota dysbiosis — bacterial vaginosis and candidiasis were reported by 18% and 21% of the group 2 patients at days 13 and 30±2 after the initiation of AMT, while such symptoms were not recorded in any of the group 1 patients (F=0,107, р=0,007). In 100% of the group 1 patients both lactobacilli and bifidobacteria were detected at all endpoints. In group 2, lactobacilli were found at days 13 and 30±2 in 93.8% and 97% of patients, respectively (F=0.035, p=0.2; F=0.017, p=0.458), bifidobacteria — in 84.4% and 81.1% of patients, respectively (F=0.092, р=0.016; F=0.107, р=0,007, respectively). At the baseline, the groups had similar results of the vaginal discharge culture tests. In the group 1 patients, Candida spp. were not identified at any of the endpoints, in group 2 — Candida spp. were found in 22.5% of patients, starting from day 13 (F=0,125, р=0,002). No adverse events were reported.

Conclusion: the administration of Ecofucin® vaginal suppositories containing natamycin 100 mg and excipient lactulose is effective for preventing microbiota dysbiosis — bacterial vaginosis and candidiasis in patients receiving antimicrobial therapy.

Keywords: vagina, microbiocenosis, antimicrobial therapy, lactobacilli, bifidobacteria, candidiasis, natamycin, lactulose.

For citation: Kuzmin V.N. Ecofucin® for the prevention of vaginal microbiota dysbiosis — bacterial vaginosis and candidiasis amid the use of systemic antimicrobial therapy. Russian Journal of Woman and Child Health. 2022;5(4):292–296 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-4-292-296.


Введение

Биоценоз влагалища представляет собой микроэкосистему, особенности которой определяются как вагинальной микрофлорой, так и анатомическим строением, гистологической структурой слизистой оболочки, биологическими свойствами влагалищной жидкости [1]. Нормальная микрофлора влагалища включает облигатные, факультативные и транзиторные микроорганизмы; облигатные микроорганизмы препятствуют развитию патогенных микроорганизмов. В облигатной микрофлоре влагалища преобладают Lactobacillus, включая L. crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii. Менструация, беременность, половая жизнь, сахарный диабет, применение ряда лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков, и спринцевание влагалища могут нарушать микрофлору влагалища [1–4].

Известно, что антибиотики широкого спектра действия подавляют не только патогенные бактерии, но и Lactobacillus микрофлоры влагалища, при этом возникают благоприятные условия для активного размножения Candida [5]. Частота возникновения вульвовагинального кандидоза после применения антибиотиков варьирует от 28% до 33% [4]. В исследовании J. Yano et al. [6] из 284 опрошенных женщин у 78% в анамнезе были эпизоды вульвовагинального кандидоза, у 34% женщин вульвовагинальный кандидоз имел рецидивирующий характер, при этом среди факторов риска вульвовагинального кандидоза на первом месте было применение антибиотиков (37,8%), а половой акт и гормональные изменения (беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия) находились на втором и третьем местах (21,6% и 13,7% соответственно).

Таким образом, представляется перспективным проведение профилактики возникновения нарушений микрофлоры влагалища при назначении системной антибактериальной терапии (АБТ).

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность препарата Экофуцин® у пациенток, которым выполнялись плановые хирургические гинекологические вмешательства, на основании динамики состояния микробиоценоза влагалища по результатам клинических, микробиологических и молекулярно-генетических исследований на фоне применения системной АБТ.

Материал и методы

Проведено проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах. Исследование проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации ВМА. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом, пациентки подписывали информированное согласие.

Критерии включения: письменное информированное согласие на участие в исследовании; возраст женщин от 18 лет до 45 лет включительно; проведение плановых хирургических вмешательств (например, миомэктомии), при которых показана системная АБТ в течение не менее 6 дней; использование барьерных методов контрацепции партнером пациентки после проведения лечения для исключения реинфицирования в ходе исследования; способность к регулярному применению исследуемого препарата и препаратов АБТ и способность к следованию процедурам протокола; отсутствие клинических симптомов кандидозно-бактериального дисбиоза на скрининге.

Критерии невключения: беременность; непереносимость натамицина, лактулозы или любого из компонентов исследуемых препаратов; хронические воспалительные, атрофические либо онкологические заболевания женских половых органов; прием системной противогрибковой или антибактериальной терапии, включая натамицин, в течение 60 дней до включения в исследование; оперативные вмешательства на наружных либо внутренних половых органах, в результате которых невозможно применять исследуемый препарат; роды (естественные или оперативные) в течение 12 мес. до включения в исследование; аборты (спонтанные либо искусственные) в течение 6 мес. до включения в исследование; сахарный диабет; подтвержденный врожденный или приобретенный иммунодефицит; наличие любого онкологического заболевания в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением полностью излеченного cancer in situ; наличие острой и/или хронической сопутствующей патологии, которая могла существенно повлиять на безопасность участия пациентки в исследовании; прием пробиотиков или пребиотиков на скрининге; участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней до скрининга.

По итогам скрининга и при подтверждении критериев включения и отсутствии критериев невключения 79 пациенток рандомизировали методом простых чисел в 2 группы. В 1-й группе (n=39) пациентки получали системную АБТ и применяли препарат Экофуцин®, во 2-й группе (n=40) — только системную АБТ.

Вагинальные суппозитории Экофуцин®, содержащие натамицина 100 мг и вспомогательное вещество лактулозу, вводили интравагинально 1 р/сут на ночь в течение 12 дней, начиная за 6 дней до плановой операции и начала АБТ. АБТ включала цефотаксим по 1 г в/м 3 р/сут в течение 6 дней и метронидазол по 500 мг в/в 3 р/сут в течение 3 дней.

Контроль излечения и дополнительные исследования проводили на следующий день после завершения АБТ и применения исследуемого препарата Экофуцин® (т. е. на 13-й день от начала применения исследуемого препарата) и через 30±2 дня от начала применения исследуемого препарата — для контроля возникновения рецидива.

Для оценки эффективности проводили сбор жалоб, физикальный и гинекологический осмотр (оценка общих и местных симптомов), а также микробиологический анализ отделяемого из влагалища. Состав биоценоза влагалища оценивали двумя методами: культуральным (посев) (содержание Candida, бифидобактерий и лактобацилл) и молекулярно-генетическим (проведение теста Фемофлор-13: Lactobacillus spp., Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porhyromonas spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Candida spр, Ureaplasma spp., вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловирус, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamidya trachomatis, общая бактериальная масса).

Основным параметром эффективности являлась частота возникновения клинических признаков дисбиоза влагалища через 30±2 дня после начала применения исследуемого препарата; дополнительными параметрами эффективности являлись частота возникновения клинических признаков дисбиоза влагалища на 13-й день после применения исследуемого препарата, т. е. по завершении АБТ, изменение содержания лакто- и бифидобактерий в вагинальном содержимом и степень чистоты влагалища на 13-й и 30±2 дня после начала терапии исследуемым препаратом.

Безопасность исследуемой терапии оценивали путем выявления и регистрации всех возможных нежелательных явлений (НЯ), развившихся у пациенток. Оценка безопасности включала в себя определение частоты развития любых НЯ, частоты развития НЯ на фоне местной терапии, частоты развития НЯ, потребовавших отмены и/или замены схемы лечения, частоты случаев неэффективности, потребовавших замены комбинированной схемы лечения.

Все данные, полученные в группах до начала применения исследуемого препарата (демографические, лабораторные данные, данные инструментальных и физикальных методов исследования, показатели жизнедеятельности и т. п.), сравнивались с целью определения сопоставимости групп для анализа.

Количественные переменные проверяли на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро — Уилка. Для сравнения количественных данных использовали непараметрические критерии (U-критерий Манна — Уитни, T-критерий Вилкоксона для независимых выборок, критерий Фридмана для зависимых выборок). Сравнение частот показателей в группах лечения проводили c помощью точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

В исследование включено 79 пациенток в возрасте от 22 до 43 лет (Me 35 [30, 37] лет). Во 2-й группе у 6 пациенток результаты ПЦР-теста Фемофлор-13 до начала лечения указывали на наличие дисбиотических нарушений среды влагалища при отсутствии клинических симптомов. У одной пациентки контрольные показатели качества забора материала для теста Фемофлор-13 показали непригодность биологических образцов для исследования. Таким образом, из анализа эффективности были исключены 7 пациенток 2-й группы. Эффективность терапии оценивали для 72 пациенток, безопасность — для 79 пациенток.

Сразу после завершения АБТ (день 13) и спустя 30 дней после ее начала (день 30±2) соответственно у 6 и 7 женщин из 2-й группы отмечались жалобы, характерные для кандидозно-бактериального дисбиоза влагалища (рис. 1). В 1-й группе ни у одной из пациенток указанных симптомов отмечено не было, т. е. симптомы статистически значимо чаще встречались у пациенток из 2-й группы (F=0,107, р=0,007).

Рис. 1. Частота клинических симптомов кандидозно-бак- териального дисбиоза влагалища у пациенток 2-й группы на 13-й и 30±2 дня

Исходно группы были однородны по результатам культурального исследования отделяемого из влагалища. В то же время у пациенток 2-й группы Candida spp. выявлялась в 22,5% случаев в дни 13 и 30±2 (в обоих случаях F=0,125; р=0,002 по сравнению с показателем в 1-й группе, в которой Candida spp. не определялась ни в одной из контрольных точек).

Динамика содержания лактобацилл во влагалищном отделяемом у пациенток из обеих групп представлена на рисунке 2. В 1-й группе у 100% пациенток во всех контрольных точках определялись и лактобациллы, и бифидобактерии. Во 2-й группе в дни 13 и 30±2 лактобациллы обнаруживали у 30 (93,8%) из 32 и 32 (97%) из 33 пациенток соответственно (F=0,035, p=0,2; F=0,017, p=0,458). Бифидобактерии обнаруживали у 27 (84,4%) из 32 и 27 (81,1%) из 33 пациенток из 2-й группы (F=0,092, р=0,016; F=0,107, р=0,007 соответственно); данные посева на 13-й день для 1 пациентки из 2-й группы отсутствовали.

Рис. 2. Динамика содержания лактобацилл (A) и бифи- добактерий (B) во влагалищном отделяемом у пациенток из 1-й и 2-й групп по результатам культурального иссле- дования Fig. 2. Changes in the amount of lactobacilli (A) and bifidobacterii (B) in the vagina

По данным молекулярно-генетического исследования с применением теста Фемофлор-13 у женщин 1-й группы сохранялось высокое содержание лактобацилл в отделяемом влагалища, сопоставимое с исходным. У пациенток 2-й группы выявили статистически значимое влияние АБТ на содержание лактобацилл в отделяемом влагалища (р=0,014). Применение молекулярно-генетического метода исследования показало сходные с культуральным методом результаты по содержанию дрожжеподобных грибов рода Candida в отделяемом влагалища. В 1-й группе ни у одной пациентки в течение всего периода наблюдения не определялась ДНК Candida spp. во всех временных точках исследования. Во 2-й группе, начиная с 13-го дня, у 22,5% пациенток обнаруживалась Candida spp. (р=0,002 по сравнению с показателями в 1-й группе на обоих сроках). У женщин 1-й группы содержание облигатно-анаэробных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porhyromonas spp.) имело тенденцию к уменьшению в процессе исследования, во 2-й группе — к увеличению.

Ни у кого из пациенток НЯ не зарегистрировано. Развитие кандидозно-бактериального дисбиоза влагалища не расценивалось как НЯ, так как являлось параметром эффективности. Ни в одном случае не потребовалось смены лечения, не возникало острых заболеваний или состояний, которые потребовали бы исключения пациентки из исследования.

Обсуждение

Таким образом, нами показана эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Экофуцин® в виде вагинальных суппозиториев, содержащих натамицин и лактулозу. Натамицин — полиеновый амфотерный макролидный антибиотик с противогрибковыми свойствами. Важно, что резистентность к натамицину в клинической практике не встречается [7]. Он оказывает противогрибковое действие, связываясь со стеролами в мембране грибковой клетки, что ведет к увеличению проницаемости клеточной мембраны, нарушению ее целостности и функции и в итоге к гибели микроорганизма. Натамицин активен в отношении различных грибов, включая Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium и Penicillium. Хотя активность против грибов зависит от дозы, натамицин обладает преимущественно фунгицидным действием. Натамицин in vitro не эффективен против грамположительных или грамотрицательных бактерий. Натамицин практически не всасывается через интактные слизистые оболочки [8] и в форме суппозиториев вагинальных широко применяется в гинекологии для лечения кандидозного вагинита/вульвовагинита [9].

Лактулоза — синтетический дисахарид, синтезированный из фруктозы и галактозы, применяется в клинической практике с 1957 г. Лактулоза используется для лечения запоров и заболеваний печени (печеночная энцефалопатия) [10, 11]. S.L. Collins et al. [12] продемонстрировали, что лактулоза избирательно стимулирует рост Lactobacillus, но не патогенных микроорганизмов, что способствует созданию здоровой кислой среды во влагалище.

В ряде исследований показана высокая эффективность суппозиториев вагинальных, содержащих комбинацию натамицина и лактулозы, по сравнению с суппозиториями, содержащими только натамицин. Так, в исследовании с участием беременных женщин (срок беременности от 18 до 31 нед.) достигнуты более надежная эрадикация грибов рода Candida и более быстрое купирование клинических проявлений кандидозного вагинита/вульвовагинита на фоне применения суппозиториев вагинальных, содержащих натамицин и лактулозу (Экофуцин®), по сравнению с показателями на фоне применения суппозиториев вагинальных, содержащих только натамицин. По окончании терапии у пациенток из группы натамицина и лактулозы содержание лактобактерий в отделяемом из цервикального канала увеличилось в среднем в 50 раз (до 100 раз максимально) по сравнению с исходным, в то время как у пациенток из группы натамицина на фоне лечения данный показатель увеличился в 2,5 раза (p<0,001) [13]. Схожие результаты получили и П.Н. Кротин и соавт. [14], которые показали, что комбинация натамицина и лактулозы в составе препарата Экофуцин® способствовала более быстрому достижению клинической ремиссии и полной элиминации возбудителя кандидозного вагинита/вульвовагинита, интенсивному росту лактобактерий, являющихся основными конкурентами дрожжеподобных грибов во влагалищном микробиоценозе.

Заключение

На основании динамики состояния микробиоценоза влагалища по результатам клинических, микробиологических и молекулярно-генетических исследований отделяемого влагалища установлено, что применение лекарственного препарата Экофуцин®, суппозитории вагинальные, содержащие 100 мг натамицина и вспомогательное вещество лактулозу, в периоперационном периоде на фоне АБТ оказывает профилактический эффект в отношении развития кандидозно-бактериального дисбиоза, подтвержденный данными лабораторных исследований. В исследовании показана безопасность и хорошая переносимость препарата. 


Сведения об авторе:

Кузьмин Владимир Николаевич — д.м.н., профессор, профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-4022-9814.

Контактная информация: Кузьмин Владимир Николаевич, e-mail: vnkuzmin@mail.ru.

Источник финансирования: исследование проведено при поддержке компании АО «АВВА РУС». Автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.10.2022.

Поступила после рецензирования 28.10.2022.

Принята в печать 23.11.2022.

About the author:

Vladimir N. Kuzmin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the department of Reproductive Medicine and Surgery, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4022-9814.

Contact information: Vladimir N. Kuzmin, e-mail: vnkuzmin@mail.ru.

Financial Disclosure: the study was supported by JSC AVVA RUS. The author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.10.2022.

Revised 28.10.2022.

Accepted 23.11.2022.


Литература
1. Меджидова М.К., Зайдиева З.С., Вересова А.А. Микробиоценоз влагалища и факторы, влияющие на его состояние. Медицинский совет. 2013;(3–2):118–125. DOI: 10.21518/2079-701X-2013-3-2-118-125.
2. Chen X., Lu Y., Chen T., Li R. The female vaginal microbiome in health and bacterial vaginosis. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:631972. DOI: 10.3389/fcimb.2021.631972.
3. Chee W.J.Y., Chew S.Y., Than L.T.L. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microbial Cell Factories. 2020;19(1):203. DOI: 10.1186/s12934-020-01464-4.
4. Sobel J.D. Vulvovaginal candidosis. Lancet. 2007;369(9577):1961–1971. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60917-9.
5. Кузьмин В.Н. Кандидозный вульвовагинит. Системный или локальный подход к адекватной терапии. Медицинский совет. 2011;(11–12):24–27.
6. Yano J., Sobel J.D., Nyirjesy P. et al. Current patient perspectives of vulvovaginal candidiasis: incidence, symptoms, management and post-treatment outcomes. BMC Womens Health. 2019;19(1):48. DOI: 10.1186/s12905-019-0748-8.
7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Экофуцин® (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ed457e91-d13c-4093-b7ee-22f54218b811 (дата обращения: 15.08.2022).
8. PubChem. Natamycin (Electronic resource.) URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5284447 (access date: 15.09.2022).
9. Малова И.О., Петрунин Д.Д. Натамицин — противогрибковое средство класса полиеновых макролидов с необычными свойствами. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;3:161–184.
10. PubChem. Lactulose (Electronic resource.) URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11333 (accessed: 15.09.2022).
11. Ruszkowski J., Witkowski J.M. Lactulose: Patient- and dose-dependent prebiotic properties in humans. Anaerobe. 2019;59:100–106. DOI: 10.1016/j.anaerobe.2019.06.002.
12. Collins S.L., McMillan A., Seney S. et al. Promising prebiotic candidate established by evaluation of lactitol, lactulose, raffinose, and oligofructose for maintenance of a lactobacillus-dominated vaginal microbiota. Appl Environ Microbiol. 2018;84(5):e02200–e02217. DOI: 10.1128/AEM.02200-17.
13. Кузьмин В.Н., Богданова М.Н. Экофуцин® — первый препарат для эрадикации грибов рода Candida с эффектом стимуляции роста лактобацилл у беременных женщин. РМЖ. 2020;28(6):28–33.
14. Кротин П.Н., Кириленко О.В. Комбинация противогрибкового препарата и пребиотика в терапии острого кандидозного вульвовагинита. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(2):120–125. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-2-120-125.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья