Лекарственные повреждения печени

В статье рассматриваются эпидемиология, классификация, алгоритмы диагностики и лечения лекарственных повреждений печени, разбираются современные подходы к фармакотерапии, приводятся оптимальные варианты медикаментозного лечения.

    Введение

    Лекарственные повреждения печени (ЛПП) являются одним из наиболее сложных острых или хронических заболеваний, с которыми встречаются врачи в своей практике. Многие исследователи относят к ЛПП повреждения, вызванные прямым или опосредованным воздействием лекарственных препаратов (ЛП) или их метаболитов на печень [1–4]. ЛПП составляют более 10% всех побочных реакций организма, связанных с применением лекарств. Известно, что большое количество ЛП, лекарственных трав и биологически активных добавок (БАД) вызывают повреждение печени, а на побочные действия лекарств приходится до 20–40% всех случаев острой печеночной недостаточности (ОПН) [5]. Приблизительно 75% идиосинкразических реакций на ЛП приводят к трансплантации печени или смерти. ЛПП являются наиболее распространенной причиной изъятия одобренного препарата из обращения. Врачи должны проявлять бдительность в выявлении повреждений печени, связанных с лекарствами, поскольку раннее выявление такого повреждения снизит тяжесть последствий. Клинические проявления ЛПП варьируют от асимптоматического повышения ферментов печени до фульминантной печеночной недостаточности.
    Особого внимания заслуживают случаи ЛПП, ассоциированные с приемом различных БАД и средств народной медицины [6, 7]. Их способность вызывать структурно-функциональные нарушения печени (гепатотоксичность) обычно недооценивается как пациентами, так и врачами. Между тем частота употребления таких препаратов населением достаточно высока. Только в США более половины жителей страны принимают БАД для поддержания здоровья, моделирования фигуры или лечения симптомов различных заболеваний [7]. Известна гепатотоксичность растений, использующихся в китайской и аюрведической медицине: чистотела, цимицифуги, дубровника, блоховника и многих других. Важное значение имеет взаимодействие между различными фитокомпонентами [8]. Клинические проявления и тяжесть ЛПП, вызванных БАД и фитотерапией, весьма разнообразны, от легкого гепатита до ОПН. Истинная распространенность и заболеваемость ЛПП, ассоциированных с приемом БАД, неизвестны [9].
    Важно помнить о потенциальной гепатотоксичности БАД, т. к. даже в развитых странах их разработка не контролируется так же строго, как процесс поступления на рынок фармацевтических препаратов. В частности, для регистрации БАД не нужны доклинические и клинические токсикологические испытания безопасности препарата, клинические испытания безопасности и эффективности [9].

    Эпидемиология

   В США ежегодно наблюдаются примерно 2000 случаев ОПН, из них лекарственно обусловленных более 50% (39% из-за ацетаминофена, 13% — идиосинкразические реакции из-за других лекарств). ЛПП составляют 2–5% случаев госпитализации пациентов с желтухой и примерно 10% от всех случаев острого гепатита [10–12].
    В большей части стран Западной Европы и в США повреждения печени, вызванные лекарствами, являются наиболее распространенной причиной ОПН. В развивающихся странах в качестве причин ОПН преобладают вирусные инфекции (гепатит А, В и Е), ЛПП там встречается гораздо реже.
   На рис. 1 представлены результаты ретроспективного исследования влияния различных групп ЛП и их отдельных представителей (исключая ацетаминофен) на поражение печени [13]. Были отобраны 899 пациентов с ЛПП различной степени тяжести. Для определения показателя тяжести заболевания использовались лабораторные и клинические исследования.

    В российских источниках опубликован ряд исследований ЛПП, вызванных противотуберкулезными препаратами [14–16], нестероидными противовоспалительными средствами [14, 17]. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных. Чаще всего ЛПП связаны с противотуберкулезными, антибактериальными, гормональными, цитостатическими, гипотензивными и антиаритмическими препаратами, анальгетиками, [16, 17]. Во фтизиатрии частота медикаментозных поражений печени составляет от 15 до 20% [15].
    Доказано, что при одновременном приеме 5 ЛП вероятность развития побочных эффектов составляет около 4%, 5–10 ЛП — 10%, 10–16 ЛП — 28%, а 16–20 ЛП — 54% [14].

    Клинические проявления и диагностика ЛПП 

    Клинические проявления ЛПП

   

Диапазон клинических проявлений ЛПП разнообразен: от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы — АЛТ и аспартатаминотрансферазы — АСТ) в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) с гипербилирубинемией или без нее.
    ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени: острый гепатит, стеатогепатит, острую печеночную недостаточность, сосудистые реакции, холестатическое поражение и др.
    Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев развивается псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К ЛП, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты. Фактором, способствующим переходу гепатита в хроническое состояние, является длительный прием ЛП.
    Классификация повреждений печени представлена в табл. 1.

    Международной рабочей группой экспертов было предложено деление ЛПП по степени тяжести (табл. 2).

    Диагностика

    Диагностика ЛПП — это диагноз исключения, который опирается на данные анамнеза, клинической картины и течения заболевания, а также на результаты исследований, преимущественно лабораторных. Диагностика ЛПП включает следующие позиции:
    интервал между началом приема ЛП и развитием поражения печени;
    клинические признаки;
    длительность и течение периода восстановления;
    конкретные факторы риска;
    исключение других причин поражения печени;
    учет предшествующих данных о гепатотоксичности ЛП.
   Дополнительные (но не всегда доступные, а иногда и неуместные) позиции при постановке диагноза:
    реакция на повторное назначение ЛП;
    биопсия печени [21].
    Анамнез должен включать дозу, путь введения, продолжительность приема ЛП, предыдущее введение и использование любых сопутствующих ЛП, включая лекарственные травы и БАД. Период латентности идиосинкразических реакций на ЛП сильно варьирует, следовательно, информация о каждом ЛП, принимаемом пациентом в течение последних 3-х месяцев, имеет важное значение. Первые признаки повреждения печени обычно появляются в течение 5–90 дней после начала приема ЛП. Исключение других причин поражения печени является существенным.
    Важными диагностическими симптомами являются снижение уровня трансаминаз в сыворотке крови на 50% в течение 8 дней после прекращения приема ЛП и ранее документированные реакции на ЛП.
    При дифференциальной диагностике гепатоцеллюлярного или смешанного ЛПП необходимо исключить следующие заболевания:
    острые инфекции вирусами гепатитов А, В, и С;
    аутоиммунный гепатит;
    острую цитомегаловирусную инфекцию, вирусы Эпштейна — Барр и простого герпеса (при исключении классических вирусных гепатитов либо при таких признаках, как атипичный лимфоцитоз и лимфаденопатия);
    болезнь Вильсона;
    гемохроматоз;
    синдром Бадда — Киари.
    У лиц с подозрением на холестатическое ЛПП требуется исключить патологию    желчевыводящих путей:
    желчнокаменную болезнь с билиарной обструкцией;
    первичный билиарный цирроз (холангит);
    склерозирующие холангиты;
   онкологические и другие инфильтративные процессы [6].
   Основной спектр обследований, которые могут быть использованы при подозрении на различные гепатобилиарные заболевания, указан в табл. 3 [9].

    Биопсия печени

    Биопсия печени не является обязательным исследованием для постановки диагноза ЛПП, однако существуют ситуации, когда она необходима [6]:
    продолжающееся нарастание лабораторных печеночных показателей и признаки ухудшения функции печени, несмотря на отмену подозреваемого ЛП;
    отсутствие снижения активности АЛТ на 50% и более через 30–60 дней (при гепатоцеллюлярном повреждении) либо ЩФ на 50% и более от пикового уровня через 180 дней (при холестатическом повреждении), несмотря на отмену подозреваемого ЛП;
   в случаях, когда планируется дальнейшее использование или повторное назначение причинного ЛП;
   сохранение изменений лабораторных показателей состояния печени более 180 дней, для оценки наличия хронического заболевания печени или хронического ЛПП.

    Лечение ЛПП

    Специфического лечения ЛПП не существует. В общих случаях проводится симптоматическое лечение. Первым шагом в лечении является немедленное исключение приема подозреваемого ЛП, растительного препарата или БАД. Специфическая терапия против индуцированного лекарством поражения печени ограничивается использованием N-ацетил-L-цистеина на ранних стадиях токсического поражения печени, вызванного ацетаминофеном [22, 23]. L-карнитин применяется в случаях повреждения печени при приеме вальпроата. При развитии гепатотоксической реакции на лефлуномид, в связи с его длительным периодом полувыведения и наличием энтерогепатической циркуляции, показано назначение холестирамина в течение 2-х недель [9]. Глюкокортикостероиды для лечения ЛПП имеют слабые доказательства эффективности.
    Однако для подавляющего большинства ЛПП, ассоциированных с приемом различных ЛП, не существует специфических антидотов, и в их терапии часто используются средства группы так называемых гепатопротекторов. Выбор гепатопротектора для лечения ЛПП, в т. ч. хронической формы, диктуется типом повреждения печени. Проводилось очень мало рандомизированных клинических исследований по эффективности применения гепатотропных препаратов (гепатопротекторов) при ЛПП. Это обусловлено редкостью и непредсказуемостью реакций на большинство ЛП.
    Наибольший опыт в оценке эффективности гепатопротекторов при повреждениях печени, индуцированных ЛП, накоплен в онкологической практике. При этом целями назначения гепатопротекторов является не только лечение уже возникшего ЛПП, но и его профилактика, а также возможность обеспечить проведение полноценного курса химиотерапии [24–27].
    В рекомендациях онкологов акцент делается на препараты S-аденозил-L-метионина (адеметионин) как имеющие наибольшую эффективность и доказательную базу [28].
    Благоприятный эффект и безопасность применения адеметионина в терапии ЛПП обусловлены его фармакологическими свойствами. Прежде всего, это естественный метаболит организма, представленный во всех органах и средах. Адеметионин играет ключевую роль в ряде важных биохимических процессов. Реакция трансметилирования обеспечивает биосинтез фосфолипидов, транссульфатирование — синтез глутатиона и таурина, конъюгацию желчных кислот, детоксикацию желчных кислот и ксенобиотиков; аминопропилирование — синтез полиаминов (путресцин, спермидин, спермин), играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации. ЛПП различных этиологий сопровождается нарушением функции гепатоцитов и холангиоцитов и развитием дефицита адеметионина в организме. Кроме того, указанный препарат обладает антифибротической активностью, антинейротоксическим и антидепрессивным действием [29].
    В российском многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании 105 пациентов с псориазом, получавших иммуносупрессивную терапию (метотрексат, циклоспорин, глюкокортикостероиды), показана эффективность адеметионина при ЛПП, протекавшем с холестазом. В качестве инициации гепатопротективной терапии пациенты получали исследуемый препарат парентерально в дозе 400–800 мг/сут в течение 2-х недель, а на поддерживающем этапе — 800–1600 мг/сут перорально 4 нед., период наблюдения после терапии составил 30 дней. Данная схема позволила достоверно снизить значения лабораторных показателей (уровень общего билирубина, активность ЩФ, гаммаглутамат трансферазы (ГГТ), АСТ, АЛТ), а также симптомы внутрипеченочного холестаза (кожный зуд, желтуха, слабость) [30].
    Эффективность адеметионина при холестатических ЛПП была подтверждена и другими авторами [28]. При этом рассматривались и иные схемы назначения данного гепатопротектора. Достоверные позитивные результаты были получены при последовательном назначении парентерально 400 мг/сут в течение 10 дней, далее перорально 800 мг/сут в течение 15 дней [31].
    В исследовании, проведенном у детей, введение адеметионина в дозе 20–30 мг/кг/сут в течение 28 дней внутривенно при ЛПП (холестатический и смешанный тип) приводило к достоверному, по сравнению с плацебо, уменьшению зуда, исчезновению или уменьшению желтухи, снижению активности АСТ и ГГТП [32].
   В клинической практике предлагаются следующие схемы назначения адеметионина 1,4-бутандисульфоната: при выявлении ЛПП препарат вводится внутривенно в высокой дозе — 1600 мг/сут в течение 2–3-х недель с последующим переходом на пероральный прием в стандартной дозе 800 мг/сут или (при необходимости) в высокой дозе 1600 мг/сут. С целью поддержания ремиссии при хронической форме ЛПП рекомендуется курсовой прием препарата (доза 400, 800, 1600 мг/сут), продолжительность курса не менее 30 дней [24].
    Препараты адеметионина зарегистрированы на территории России с показанием к лечению заболеваний печени, в т. ч. ЛПП. Результаты исследований демонстрируют быстрый эффект препарата по снижению биохимических маркеров внутрипеченочного холестаза [33]. Кроме того, существует ряд рандомизированных исследований, демонстрирующих эффекты адеметионина и при цитолитическом синдроме [34].
    В России одним из препаратов, содержащим адеметионина 1,4-бутандисульфонат, является препарат Гептор. Будучи средством симптоматического лечения пациентов с ЛПП, Гептор способен уменьшить проявления холестаза и депрессии, улучшить качество жизни у этих пациентов, но его воздействие на более глобальные показатели (общую смертность, смертность вследствие гепатобилиарной патологии, прогрессирование фиброза) остается малоизученным [9].
    Назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 13–15 мг/кг возможно пациентам с холестатическим типом ЛПП, имеющим клинические и биохимические признаки холестаза [35]. Но данные, подтверждающие эффективность УДХК при лечении ЛПП, в настоящее время достаточно ограниченны. По результатам проспективного исследования по оценке ЛПП у 899 пациентов не была доказана эффективность УДХК ни при остром, ни при хроническом ЛПП [13].
    Стоит отметить, что в систематическом обзоре данных по профилактике и лечению ЛПП не выявлены доказательства эффективности таких гепатопротекторов, как экстракт расторопши, глицирризиновая кислота и УДХК [36].
    Вопросы эффективности эссенциальных фосфолипидов при ЛПП не могли остаться без внимания специалистов, занимающихся доказательной медициной. Однако в большом количестве обзоров по использованию эссенциальных фосфолипидов или фосфатидилхолина при заболеваниях печени исследований, посвященных применению этих ЛП при ЛПП, очень мало. Большинство работ, проведенных с применением этого класса ЛП, включали небольшое количество пациентов, были ограничены по времени, не учитывали частоту рецидивов и причины отсутствия клинического эффекта, а также сопутствующие заболевания [37].
    Основные алгоритмы терапии ЛПП, которые, согласно данным [1, 38], являются достаточно эффективными, представлены на рис. 2.

    Заключение

    Таким образом, лекарственные повреждения печени могут вызываться как фармакологическими средствами, так и БАД, а также средствами народной медицины. ЛПП могут протекать как бессимптомно, так и с выраженной и разнообразной клинической симптоматикой. Диагностика лекарственных повреждений печени является диагнозом исключения и обычно осуществляется на стадии, проявляющейся желтухой и гепатомегалией. Для подавляющего большинства ЛПП, ассоцированных с приемом различных препаратов, не существует специфических антидотов, и в их терапии используются средства группы так называемых гепатопротекторов. Выбор гепатопротектора для лечения ЛПП, в т. ч. хронической формы, диктуется типом повреждения печени. В качестве гепатопротективной терапии 1-й линии при ЛПП препаратом выбора можно считать адеметионина 1,4-бутандисульфонат (Гептор).

---

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

---

---

---