Трудности дифференциальной диагностики MODY

Импакт-фактор - 0,846*

*импакт фактор РИНЦ за 2022 г. 


РМЖ. Медицинское обозрение. №6 от 29.10.2020 стр. 372-376

DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-372-376

Рубрика: Эндокринология

Диабет взрослого типа у молодых (maturity-onset diabetes of the young, MODY) представляет собой моногенную форму сахарного диабета (СД), характеризующуюся первичным дефектом β-клеточной функции поджелудочной железы. Среди разных форм СД MODY встречается в 1–2% случаев. Чаще всего MODY ассоциирован с мутацией в гене HNF1A. Особенностями данной формы СД являются аутосомно-доминантный тип наследования, дебют заболевания в молодом возрасте, стабильный уровень С-пептида в течение длительного времени, отсутствие аутоантител — маркеров СД 1 типа и кетоацидоза в дебюте заболевания. В связи с тем, что заболевание дебютирует в детском и молодом возрасте, часто таким пациентам выставляется диагноз «СД 1 типа». В некоторых случаях из-за нетипичной клиники СД 1 типа и схожести течения заболевания с СД 2 типа пациентам с MODY ошибочно диагностируется СД 2 типа. В данном клиническом случае представлена дифференциальная диагностика у пациента с нетипичным течением диабета. Акцентировано внимание на особенностях течения MODY, определены показания к проведению молекулярно-генетического исследования с целью верификации диагноза.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, MODY, моногенные формы диабета, препараты сульфонилмочевины, молекулярно-генетическое исследование, LADA, панкреатогенный диабет.


Для цитирования: Лобанова К.Г., Титова В.В., Долгова К.С. Трудности дифференциальной диагностики MODY. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(6):372-376. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-372-376.

K.G. Lobanova, V.V. Titova, K.S. Dolgova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a monogenic variant of diabetes characterized by the primary dysfunctions of pancreatic β-cells. MODY accounts for 1–2% of all variants of diabetes. MODY is generally associated with HNF1A gene mutation. The hallmarks of MODY are an autosomal dominant inheritance pattern, the onset of the disease in the young age, stable C-peptide level over a long period, the lack of the autoantibodies considered as the markers of diabetes, and the lack of ketoacidosis at disease onset. Considering that MODY manifests in children and young individuals, these patients are commonly diagnosed with type 1 diabetes. However, due to the atypical clinical signs of type 1 diabetes and the similarity of this disease to type 2 diabetes, these patients are often misdiagnosed with type 2 diabetes. This case report illustrates the differential diagnosis of diabetes in a patient with unusual disease course. The attention is focused on the features of MODY course. The indications to molecular genetic testing to verify the diagnosis are
addressed.

Keywords: diabetes, maturity-onset diabetes of the young, monogenic diabetes, sulfonylureas, molecular genetic testing, LADA, pancreatogenic diabetes.

For citation: Lobanova K.G., Titova V.V., Dolgova K.S. Maturity-onset diabetes of the young: difficult differential diagnosis. Russian Medical Inquiry. 2020;4(6):372–376. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-372-376.



Введение

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических заболеваний, проявляющихся хронической гипергликемией, возникающей в результате инсулинорезистентности (ИР) или относительной инсулиновой недостаточности [1].

Наиболее распространенными формами являются СД 1 типа и 2 типа. СД 1 типа характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, в связи с чем основным лечением данного заболевания является заместительная инсулинотерапия. СД 2 типа — это многофакторное заболевание. К основным звеньям его патогенеза относят развитие ИР, дисфункцию α- и β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), нарушение инкретинового ответа, парадоксальную реабсорбцию глюкозы в почках и др. Лечение СД 2 типа осуществляется преимущественно пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), действие которых основано на коррекции основных звеньев патогенеза данного заболевания [1].

Существуют формы диабета, обладающие признаками как 1 типа, так и 2 типа. К таким формам относят латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes mellitus in adults, LADA), диабет взрослого типа у молодых (Maturity-onset diabetes of the young, MODY) и некоторые другие [2]. В отличие от LADA, имеющего собственные критерии постановки диагноза, MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний, объединенных общими признаками. К ним относят аутосомно-доминантный тип наследования, начало в молодом возрасте (до 25–30 лет), отсутствие аутоантител — маркеров СД 1 типа, сохранную эндогенную секрецию инсулина на протяжении длительного времени (отсутствие кетоацидоза (КА) в дебюте заболевания, стабильный уровень С-пептида в течение многих лет) [1, 3]. Однако низкий процент подтверждения случаев MODY (около 2–3%) свидетельствует о том, что вышеописанные признаки не являются критериями для постановки диагноза [4]. Более того, эти признаки не являются специфичными для MODY, т. к., по данным Chambers et al., пациентам с MODY в 76% случаев выставляется диагноз «СД 1 типа» и в 15% случаев — «СД 2 типа», несмотря на наличие у пациентов комплекса характеристик, свойственных MODY [5]. Таким образом, единственно достоверным методом диагностики MODY является молекулярно-генетическое тестирование [6, 7].

Для принятия решения о необходимости генетического тестирования следует уметь выделять нетипичные признаки течения СД, помогающие провести дифференциальную диагностику между редкими формами диабета и заподозрить у пациента MODY [7]. Дифференциально-диагностический поиск MODY представлен в данном клиническом наблюдении.

Клиническое наблюдение

Пациент К., 30 лет, родом из Нигерии, поступил в эндокринологическое отделение ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ» с жалобами на повышение уровня глюкозы в крови до 18 ммоль/л, общую слабость, повышенную утомляемость, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, снижение остроты зрения в течение нескольких последних месяцев.

Анамнез заболевания

Несмотря на то, что пациент отмечал учащение мочеиспускания с детского возраста, диагноз «СД 2 типа» был поставлен только около 7 лет назад. Тогда уровень гликемии натощак составлял 13 ммоль/л. С целью коррекции уровня глюкозы в крови эндокринологом по месту жительства был рекомендован прием метформина 1000 мг утром и вечером. Однако пациент принимал препарат нерегулярно: при учащении мочеиспускания, появлении сухости во рту. Около 5 лет назад в связи с повышением уровня глюкозы до 18 ммоль/л натощак проводилось лечение препаратом сульфонилмочевины (ПСМ), название и дозу препарата не помнит. После приема ПСМ возникали симптомы гипогликемии: внутренняя дрожь, слабость, чувство голода, в связи с чем в период с 2016 по 2019 г. пациент принимал ПССП эпизодически — при появлении учащенного мочеиспускания и сухости во рту.

Ухудшение состояния — с сентября 2019 г., отмечались подъемы уровня глюкозы до 20–22 ммоль/л. Из-за выраженного повышения уровня глюкозы в крови и появления жалоб на сухость во рту, жажду, частое мочеиспускание пациент ежедневно принимал метформин в дозе 1000 мг дважды в день. На этом фоне отмечались колебания гликемии от 10 до 18 ммоль/л.

Уровень глюкозы в крови контролирует по глюкометру 1 раз в 3–4 дня в разное время. Симптомы гипогликемии возникали при снижении уровня глюкозы в крови менее 3,5 ммоль/л через 1–3 ч после приема ПСМ и метформина (при развитии гипергликемии принимал от 3 до 8 таблеток препаратов, их дозу назвать не может). Диету с исключением потребления легкоусваиваемых углеводов и ограничением потребления медленных углеводов не соблюдает. Со слов, наследственность отягощена по материнской линии: у бабушки СД выявлен в возрасте 30–32 лет, у матери — с 27 лет. Тип диабета неизвестен. Мать постоянно принимает гликлазид с модифицированным высвобождением и метформин (дозы препаратов выяснить не удалось). На этом фоне гликемия от 7 до 16 ммоль/л.

Со слов пациента, с 2017 г. у него хронический панкреатит. В 2017 и 2018 гг. отмечались два эпизода обострения хронического панкреатита на фоне алкогольной интоксикации, которые проявлялись тошнотой, рвотой, болями в животе, повышением температуры тела до 38,5 °C, по поводу чего пациент госпитализировался в хирургическое отделение по месту жительства, где проводилось лечение: диетотерапия и медикаментозная терапия (название препаратов не помнит).

Поступил в эндокринологическое отделение ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ» самотеком в связи с декомпенсацией углеводного обмена.

Результаты обследования

Физикальное обследование. Общее состояние удовлетворительное. Конституция нормостеническая. Рост — 174 см, вес — 75 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 24,8 кг/м(норма). Кожные покровы чистые, умеренно влажные. Подкожная жировая клетчатка развита удовлетворительно, распределена равномерно. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД — 120/76 мм рт. ст., ЧСС — 70 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень пальпируется по краю реберной дуги, безболезненна. Стул — регулярный, оформленный. Мочеиспускание — свободное, симптом поколачивания — отрицательный с обеих сторон.

По данным лабораторных исследований от 02.02.2020: холестерин общий — 7,7 ммоль/л, триглицериды — 1,04 ммоль/л, что указывает на наличие дислипидемии. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) — 8,8%, что свидетельствует о декомпенсации углеводного обмена. Антитела (АТ) к β-клеткам ПЖ — титр менее 1:4 (результат отрицательный). Инсулин — 3,1 мкЕД/мл (норма — 2,7–10,4 мкЕД/мл), С-пептид — 1,2 нг/мл (норма — 1,1–4,4 нг/мл). В общем анализе мочи от 02.02.2020: глюкозурия — 58 ммоль/л, кетоновые тела не обнаружены.

Дифференциально-диагностический поиск типа диабета

С учетом нетипичного течения СД и анамнестических данных (двукратное обострение хронического панкреатита на фоне алкогольной интоксикации) проводилась дифференциальная диагностика между основными типами СД (1 типа и 2 типа) и редкими формами (LADA, MODY, панкреатогенный СД).

Постепенное бессимптомное развитие заболевания, отягощенный семейный анамнез по материнской линии, наличие дислипидемии, отрицательный титр АТ к β-клеткам ПЖ (аутоантитела к транспортеру цинка, тирозинфосфатазе 2, инсулину, глутаматдекарбоксилазе не исследовались) позволяют заподозрить наличие СД 2 типа. Однако этот тип СД характеризуется выраженной ИР на фоне избыточной массы тела, а также гиперинсулинемией [2]. В связи с тем, что, по данным лабораторных исследований, отмечаются низконормальные значения инсулина (3,1 мкЕД/мл) и С-пептида (1,2 нг/мл) в крови на фоне нормального ИМТ (24,8 кг/м2), диагноз «СД 2 типа» маловероятен.

В отличие от пациентов с традиционным СД 2 типа, пациенты с панкреатогенным СД, как правило, худощавого телосложения. У них отмечается легкое течение заболевания, что объясняется низкой потребностью в инсулине из-за имеющегося синдрома мальабсорбции на фоне недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ. Склонность к гипогликемическим состояниям у данной когорты пациентов обусловлена дисфункцией α-клеток ПЖ и снижением секреции глюкагона [2, 8]. Таким образом, при панкреатогенном СД гипергликемические эпизоды сменяются относительной гиперинсулинемией, что клинически проявляется развитием гипогликемических событий. При этом гипогликемии развиваются преимущественно натощак [8].

У данного пациента имеются эпизоды обострений хронического панкреатита в анамнезе и возникают гипогликемические эпизоды на фоне проводимой сахароснижающей терапии, поэтому клиника заболевания напоминает течение панкреатогенного СД. Однако данный диагноз маловероятен из-за отсутствия обострений хронического панкреатита на фоне несоблюдения диетического дробного питания в течение последних 2 лет. Единичные эпизоды гипогликемий объясняются передозировкой ПСМ.

Классическими признаками проявления СД 1 типа являются острое начало заболевания, развитие КА и симптомов метаболической декомпенсации, которые молние­носно прогрессируют при отсутствии лечения и быстро исчезают при инициировании заместительной инсулинотерапии [2]. Прием ПССП на фоне абсолютной инсулиновой недостаточности ассоциирован с развитием и прогрессированием кетоацидотического состояния. Наиболее достоверным критерием подтверждения СД 1 типа является выявление в крови АТ к β-клеткам ПЖ, глутаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе 2, инсулину, транспортеру цинка. Именно образование указанных АТ определяет развитие данного заболевания [1]. Отсутствие АТ к β-клеткам ПЖ у пациента К. не исключает диагноз «СД 1 типа» [3, 9] в связи с тем, что другие типы АТ, подтверждающие диагноз, не исследовались. Однако в данном клиническом случае диагноз «СД 1 типа» носит маловероятный характер в связи с постепенным развитием и медленным прогрессированием заболевания, отсутствием развития КА на фоне приема ПССП, наличием низконормальных значений инсулина (3,1 мкЕД/мл) и С-пептида (1,2 нг/мл) в крови через 7 лет после дебюта заболевания.

Патогенетически схожим с СД 1 типа заболеванием является LADA. Также в диагностический поиск включен LADA в связи с наличием комплекса признаков, соответствующих критериям данного патологического состояния: нормальной массы тела, отсутствия КА в дебю­те заболевания, длительного малосимптомного течения. Однако для LADA характерно постепенное, очень медленное развитие абсолютного дефицита инсулина, что лабораторно проявляется прогрессивным снижением уровней С-пептида и инсулина в крови [10]. При анализе клинико-лабораторные данных пациента обращает на себя внимание наличие низконормальных показателей инсулина и С-пептида в крови на фоне длительного течения заболевания, что ставит под сомнение диагноз LADA. Более того, у пациента имеются родственники первой линии родства, имеющие СД. Отягощенная наследственность нетипична для LADA (так же как и для СД 1 типа), ее наличие скорее указывает на СД 2 типа или MODY [10].

Роль наследственности при MODY подтверждается в исследовании Heuvel-Borsboom et al., по данным которого отягощенный семейный анамнез по MODY-3 увеличивает вероятность развития заболевания на 50% [11]. По данным Misra et al., наиболее часто MODY встречается в африканско-карибских, британских и южноазиатских этнических группах [12]. Таким образом, с учетом африканского происхождения (Нигерия), нег­роидной расы, анамнестических данных (отягощенный семейный анамнез по материнской линии), дебюта СД в молодом возрасте, отсутствия избыточной массы тела, отсутствия развития КА в дебюте заболевания и на фоне терапии ПССП, низконормальных показателей С-пептида и инсулина в крови на фоне длительного течения заболевания у пациента заподозрено наличие MODY. Более того, с учетом выраженной глюкозурии по данным общего анализа мочи, анамнестических данных (наличие учащенного мочеиспускания в течение длительного времени до постановки диагноза СД и назначения ПССП) у пациента заподозрен подтип 3 MODY. Для подтверждения данного диагноза пациент направлен на молекулярно-генетическое исследование (секвенирование панели AS 468 «Сахарный диабет-гиперинсулинизм» 27 генов) в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Клинический диагноз. Основное заболевание: E11.8 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями. Сопутствующие заболевания: Дислипидемия. Хронический панкреатит вне обострения.

Проводимое лечение

С целью коррекции показателей гликемии проводилась пробная терапия ПСМ на фоне исключения потребления легкоусваиваемых углеводов и ограничения потребления медленных углеводов. Несмотря на то, что при лечении пациентов с 3-им подтипом MODY отдается предпочтение терапии ПСМ [1, 13], на фоне приема гликлазида с модифицированным высвобождением 90 мг/сут у пациента К. достижения целевых показателей гликемии не отмечалось (табл. 1). Было принято решение о переводе пациента на базис-болюсную инсулинотерапию. Из расчета суточной потребности базального инсулина на основании массы тела пациенту был назначен инсулин гларгин 300 ЕД/мл в дозе 18 ЕД в 22:00. Также был назначен инсулин аспарт (углеводный коэффициент (УК) = 1 хлебная единица (ХЕ)): 2 ЕД перед завтраком, 1 ХЕ: 1,5 ЕД перед обедом и 1 ХЕ: 1 ЕД перед ужином (см. табл. 1).
В связи с развитием эпизодов гипогликемий на фоне проводимой инсулинотерапии в отделении проводилась коррекция терапии: доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл была снижена до 6 ЕД в 22:00; также были подобраны УК: 1 ХЕ: 0,7 ЕД перед завтраком, 1 ХЕ: 0,5 ЕД перед обедом и ужином. На фоне коррекции инсулинотерапии отмечалось достижение околоцелевых показателей гликемии (см. табл. 1).

Таблица 1. Гликемический профиль на фоне приема ПСМ и на фоне инсулинотерапии (ммоль/л) Table 1. Glycemic profile in patients receiving sulfonylureas or insulin therapy (mmol/l)

Заключение

Описанное клиническое наблюдение призывает обращать пристальное внимание на клинико-лабораторные проявления СД, особенно в тех случаях, когда отсутствует должная компенсация углеводного обмена на фоне проводимой сахароснижающей терапии. При выявлении у пациента нетипичных клинических и лабораторных проявлений заболевания целесообразно проанализировать возможность наличия у него редких форм диабета, в т. ч. MODY. При подозрении на наличие MODY с целью подтверждения диагноза необходимо проведение генетического тестирования — с помощью секвенирования панели AS 468 «Сахарный диабет-гиперинсулинизм» 27 генов. Верификация диагноза MODY на основании результатов, полученных при помощи молекулярно-генетического исследования, позволяет персонализированно подбирать сахароснижающую терапию, избегать необоснованного назначения инсулинотерапии и достигать лучшего гликемического контроля у таких
пациентов.


Сведения об авторах:

Лобанова Кристина Геннадьевна — ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3656-0312.

Титова Виктория Викторовна — ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8684-6095.

Долгова Кристина Сергеевна — клинический ординатор кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8859-6790.

Контактная информация: Лобанова Кристина Геннадьевна, e-mail: miss.sapog@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.07.2020, поступила после рецензирования 09.08.2020, принята в печать 17.08.2020.

About the authors:

Kristina G. Lobanova — Assistant of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3656-0312.

Viktoria V. Titova — Assistant of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8684-6095.

Kristina S. Dolgova — clinical resident of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8859-6790.


Contact information: Kristina G. Lobanova, e-mail: miss.sapog@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.07.2020, revised 09.08.2020, accepted 17.08.2020.


Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019;22(S1):1–121. [Standards of specialized diabetes care. Ed. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 9th edition. Sakharnyy diabet. 2019;22(1S1):1–121 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM221S1.
2. Сахарный диабет: многообразие клинических форм. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Медицинское информационное агентство; 2016. [Diabetes mellitus: a variety of clinical forms. Ed. I.I. Dedova, M.V. Shestakova. M.: LLC "Publishing House "Medical Information Agency"; 2016 (in Russ.)].
3. Wędrychowicz A., Tobór E., Wilk M. et al. Phenotype Heterogeneity in Glucokinase-Maturity-Onset Diabetes of the Young (GCK-MODY) Patients. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(3):246–252. DOI: 10.4274/jcrpe.4461.
4. Biesecker L.G. Genomic screening for monogenic forms of diabetes. BMC Med. 2018;16(1):25. DOI: 10.1186/s12916-018-1012-z.
5. Chambers C., Fouts A., Dong F. et al. Characteristics of maturity onset diabetes of the young in a large diabetes center. Pediatr Diabetes. 2016;17(5):360–367. DOI: 10.1111/pedi.12289.
6. Valkovicova Т., Skopkova М., Stanik J., Gasperikova D. Novel insights into genetics and clinics of the HNF1A-MODY. Endocr Regul. 2019;53(2):110–134. DOI: 10.2478/enr-2019-0013.
7. Carlsson A., Shepherd M., Ellard S. et al. Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes Care. 2020;43(1):82–89. DOI: 10.2337/dc19-0747.
8. Hart P.A., Bellin M.D., Andersen D.K. et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226–237. DOI: 10.1016/S2468-1253 (16) 30106-6.
9. Urbanová J., Brunerová L., Brož J. Hidden MODY-Looking for a Needle in a Haystack. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:355. DOI: 10.3389/fendo.2018.00355.
10. Pozzilli P., Pieralice S. Latent Autoimmune Diabetes in Adults: Current Status and New Horizons. Endocrinol Metab (Seoul). 2018;33(2):147–159. DOI: 10.3803/EnM.2018.33.2.147.
11. Heuvel-Borsboom Н., de Valk H.W., Losekoot М., Westerink J. Maturity onset diabetes of the young: Seek and you will find. Neth J Med. 2016;74(5):193–200. PMID: 27323672.
12. Misra S., Shields B., Colclough K. et al. South Asian individuals with diabetes who are referred for MODY testing in the UK have a lower mutation pick-up rate than white European people. Diabetologia. 2016;59(10):2262–2265. DOI: 10.1007/s00125-016-4056-7.
13. Pearson E.R. Diabetes: Is There a Future for Pharmacogenomics Guided Treatment? Clin Pharmacol Ther. 2019;106(2):329–337. DOI: 10.1002/cpt.1484.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья