Сложности дифференциальной диагностики сахарного диабета 2 типа в клинической практике
В статье представлен клинический случай дифференциальной диагностики типа сахарного диабета (СД) у молодого пациента. СД — это целая группа метаболических заболеваний, объединенных синдромом хронической гипергликемии. СД 2 типа — сложное полиэтиологичное, гетерогенное заболевание, требующее персонализации терапии, а клинический портрет такого больного давно уже вышел за рамки классического представления об этом типе СД. При постепенном и медленном развитии клиники заболевания у пациентов относительно молодого возраста дифференциальная диагностика проводится между СД 1 типа, СД 2 типа, MODY (maturity-onset diabetes of the young — СД зрелого типа у молодых), LADA (latent autoimmune diabetes mellitus in adults — латентный аутоиммунный диабет у взрослых). В этом случае при постановке диагноза не следует учитывать только возраст пациента и его фенотипические особенности. Пациентам с атипичной клиникой СД может потребоваться применение современных методов обследования (иммунохимического и молекулярно-генетического анализов), которые в условиях реальной клинической практики бывают не всегда доступны. Однако пациенту с выявленной гипергликемией, вне зависимости от этиологии, должна быть незамедлительно назначена терапия сахароснижающими препаратами. Ведь хорошо известно, что ранний адекватный гликемический контроль позволяет снизить риск развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа, диагностика, метформин, безопасность, эффективность.
Для цитирования: Ушанова Ф.О., Измайлова М.Я., Плахотняя В.М. Сложности дифференциальной диагностики сахарного диабета 2 типа в клинической практике. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;28(12):14-16.
Challenges in the differential diagnosis of type 2 diabetes in clinical practice
F.O. Ushanova, M.Ya. Izmailova, V.M. Plakhotnyaya
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
This article addresses the differential diagnostic aspects of type 2 diabetes (T2D) in a younger patient. Diabetes is a group of metabolic conditions with a common feature, chronic hyperglycemia. T2D is a complex multietiological heterogeneous disease requiring personalized treatment approach. Meanwhile, the clinical portrait of a T2D patient has long ago gone beyond the conventional views of type 2 diabetes. Gradual and slow progression of clinical manifestations in younger patients requires differential diagnosis between type 1 diabetes (T1D), T2D, maturity-onset diabetes of the young (MODY), and latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA). In these cases, the diagnosis should not rely on patient’s age and phenotypic features only. Patients with atypical manifestations of diabetes require modern diagnostic tests (i.e., immunochemistry and molecular genetic testing) which, h owever, are not always available in routine clinical practice. Nevertheless, glucose-lowering therapy should be promptly prescribed irrespective of the etiology of hyperglycemia since it is well-known that early adequate glycemic control reduces the risk of micro- and macrovascular complications.
Keywords: type 2 diabetes, type 1 diabetes, diagnosis, metformin, safety, efficacy.
For citation: Ushanova F.O., Izmailova M.Ya., Plakhotnyaya V.M. Challenges in the differential diagnosis of type 2 diabetes in clinical practice. RMJ. 2020;12:14–16.
Введение
Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью функционирования различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [1, 2]. Поскольку диагностика СД базируется на выявлении синдрома гипергликемии и его последствий, то при обнаружении повышенного уровня глюкозы у тучных лиц старшего и пожилого возраста, с отягощенной наследственностью, не имеющих выраженных клинических симптомов гипергликемии, без кетоацидоза, можно довольно просто поставить диагноз СД 2 типа. Однако в ряде случаев клиника заболевания может быть атипичной, не укладываться в рамки «классического» СД 2 типа [2]. Кроме того, за последние три десятилетия во всем мире наблюдается прогрессирующий рост распространенности СД 2 типа у лиц более молодого возраста, средний возраст постановки диагноза снижается, международные организации декларируют «омоложение» СД. И теперь СД 2 типа достаточно часто выявляется у подростков и взрослых моложе 45 лет [3].
Согласно современной классификации СД гетерогенен и разнообразен, «под маской» СД 2 типа могут оказаться совершенно разные по этиологии нарушения углеводного обмена. Поэтому в ряде случаев для постановки диагноза СД 2 типа потребуется более детальное обследование, необходимость проанализировать другие возможные причины развития гипергликемии [2, 4]. Кроме того, сама классификация СД в последние годы является поводом для оживленных дискуссий, все чаще появляются сообщения о выделении подтипов СД 2 типа на основе фенотипических и метаболических характеристик заболевания [5].
В реальной клинической практике существуют определенные ограничения, не позволяющие во многих случаях сразу точно установить тип СД. Современные методы диагностики, такие как определение специфических антител или генетические исследования, редко являются осуществимыми и доступными на этапе амбулаторной помощи.
Однако пациенту с выявленной гипергликемией, вне зависимости от этиологии, должна быть незамедлительно назначена терапия сахароснижающими препаратами (ССП). Хорошо известно, что ранний адекватный гликемический контроль позволяет снизить риск развития микро- и макрососудистых осложнений [6, 7]. При выборе наиболее подходящей сахароснижающей терапии для пациентов с атипичным течением СД 2 типа могут возникать разногласия. Согласно всем международным алгоритмам управления СД 2 типа большинству пациентов на старте терапии подходит метформин, который является препаратом выбора при отсутствии противопоказаний как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Терапия метформином должна быть начата одновременно с изменением образа жизни, даже на время уточнения диагноза [8]. Этот препарат помогает эффективно снижать уровень глюкозы крови и поддерживать оптимальный гликемический контроль, является безопасным, имеет низкий риск развития гипогликемии, обладает свойством органопротекции и хорошо комбинируется с другими ССП [8, 9].
Таким образом, в реальной клинической практике порой возникают трудности при дифференциальном диагностировании СД, его необходимо верно классифицировать. Представляем клиническое наблюдение СД 2 типа у молодого пациента.
Клиническое наблюдение
Пациент К., 36 лет, обратился в отделение эндокринологии ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ» с жалобами на повышение уровня гликемии до 9 ммоль/л.
Из анамнеза известно, что в 2018 г. пациент обратился в поликлинику по месту жительства с жалобами на сухость во рту, жажду (выпивал за сутки более 3 л воды), учащенное мочеиспускание (до 5 раз днем, 2–3 раз ночью), похудание на 13 кг за 1,5 мес. (ранее вес был 104 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 31,0 кг/м2). Рост — 183 см, вес — 91 кг, ИМТ — 27,1 кг/м2. Уровень гликемии на момент манифестации составил 17 ммоль/л, кетоацидоза нет, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) — 8,1%. Пациент был госпитализирован в стационар для уточнения диагноза и подбора терапии. С учетом молодого возраста пациента и низкого содержания С-пептида (0,37 нг/мл) был выставлен диагноз СД 1 типа. Была назначена интенсивная инсулинотерапия: инсулин лизпро перед основными приемами пищи, согласно количеству потребляемых хлебных единиц (ХЕ) (углеводный коэффициент (УК) = 1 ЕД: 1 ХЕ), и инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) средней продолжительности действия: утром 8 ЕД, вечером 6 ЕД. Пациент прошел обучение в Школе диабета, получил разъяснения по питанию и физической активности, обучен глюкометрии.
Однако после выписки из стационара в течение 1 мес. пациент отмечал частые гипогликемические состояния в виде выраженной потливости, головокружения. В связи с этим обратился в поликлинику, где ему была проведена коррекция сахароснижающей терапии: инсулинотерапия была полностью отменена и назначен метформин в дозе 1000 мг 2 р./сут, который пациент принимал в течение 1 года, выполнял рекомендации по здоровому образу жизни, удерживал сниженный вес, чувствовал себя хорошо. Уровень гликемии контролировал по глюкометру. Ее уровень натощак составлял 4,5–6,5 ммоль/л, через 2 ч после еды — 7–8 ммоль/л.
В связи с переездом пациент перешел под наблюдение в другую поликлинику, где эндокринологом был снова переведен на базис-болюсную инсулинотерапию, несмотря на достижение целевых значений гликемии, в связи с ранее установленным диагнозом СД 1 типа, который не был изменен. Пациент выполнял инъекции инсулина аспарт ультракороткого действия согласно количеству ХЕ (УК=1 ЕД: 1 ХЕ) и уровню глюкозы крови (фактор чувствительности к инсулину (ФЧИ) — 1 ЕД: 1 ммоль/л), инсулина детемир длительного действия: утром 6 ЕД, вечером 4 ЕД. Через 1 мес. самостоятельно отменил терапию по причине частых гипогликемических реакций. Терапию метформином не возобновлял, придерживался принципов рационального питания, с ограничением общего количества пищи, а также потребления жиров, простых углеводов и т. д. На фоне подсчета ХЕ и соблюдения рекомендаций по диетотерапии гликемия не выходила за пределы целевых значений.
В течение 2 нед., предшествовавших госпитализации, пациент начал отмечать периодическое повышение уровня глюкозы крови натощак до 8–9 ммоль/л, в связи с чем самостоятельно обратился в отделение эндокринологии ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ» для уточнения диагноза и подбора сахароснижающей терапии.
При осмотре в отделении: рост — 183 см, вес — 87 кг, ИМТ — 25,9 кг/м2. Пульс — 78/мин, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление — 125/80 мм рт. ст. По системам органов без патологии. При беседе с пациентом был выявлен отягощенный семейный анамнез по СД: мама болеет СД 2 типа, племянник — СД 1 типа.
При лабораторном обследовании не выявлено клинически значимых изменений в общих анализах крови и мочи, биохимическом анализе крови.
Уровень HbA1c — 6,8%, С-пептида — 1,4 нг/мл (норма — 0,9–7,1 нг/мл), инсулин — 13,4 мкМЕ/мл (норма — 0–29 мкМЕ/мл). Антитела (АТ) к инсулину — 3,58 Ед/мл (норма — <10 Ед/мл); АТ к глутаматдекарбоксилазе (Glutamate decarboxylase, GAD) — 8,92 Ед/мл (норма — <10 Ед/мл); АТ к тирозинфосфатазе — 3,33 Ед/мл (норма — <10 Ед/мл); АТ к транспортеру цинка (ZnT8) — 4,12 Ед/мл (норма — <15 Ед/мл); АТ к β-клеткам поджелудочной железы — <1:4 (титр <1:4). Молекулярно-генетическое исследование на диабет MODY (maturity-onset diabetes of the young — СД зрелого типа у молодых) — мутаций не обнаружено.
Таким образом, диагнозы «СД 1 типа», «LADA» (latent autoimmune diabetes mellitus in adults — латентный аутоиммунный диабет у взрослых) и «MODY» были исключены, выставлен диагноз «СД 2 типа». Пациенту был вновь назначен метформин по 1000 мг 2 р./сут. На фоне проводимой терапии удалось добиться целевых показателей гликемии. Уровень глюкозы натощак — 4,3–6,4 ммоль/л, через 2 ч после еды — 7–8,3 ммоль/л.
Обсуждение
Данное клиническое наблюдение демонстрирует, с какими трудностями может столкнуться клиницист при дифференциальной диагностике варианта СД с нетипичной клинической картиной.
В последние годы отмечается значительное «омоложение» СД 2 типа и рост его заболеваемости среди людей моложе 40 лет [3]. При постепенном и медленном развитии клиники заболевания дифференциальная диагностика проводится между СД 1 и 2 типа, MODY и LADA [4]. Для СД 1 типа в первую очередь характерно наличие маркеров аутоиммунного воспаления поджелудочной железы (аутоантител) и абсолютной инсулиновой недостаточности. LADA фенотипически практически не отличим от СД 2 типа, но с течением времени становится все более похожим на СД 1 типа, требует раннего перехода на инсулинотерапию. Для этого типа СД характерно обнаружение АТ к GAD или к другим компонентам островковых клеток поджелудочной железы. Обычно пациенты с LADA не имеют ожирения и семейного анамнеза СД [2, 4]. Диабет типа MODY обычно проявляется в возрасте до 25 лет, имеет бессимптомное течение и, как правило, выявляется случайно. Для MODY характерно отсутствие ожирения и обязательно наличие семейного анамнеза СД у родственников. Преобладающим патогенетическим дефектом часто является дисфункция β-клеток (нарушенная секреция инсулина) при отсутствии инсулинорезистентности, но при этом потребность в инсулинотерапии наступает поздно. Однако диабет типа MODY неоднороден, сегодня известно как минимум 13 подтипов, имеющих существенные клинические и генетические различия [2, 11].
В данном случае мы видим, что пациенту первоначально был поставлен неправильный диагноз. Так как С-пептид имеет тенденцию к снижению при декомпенсации СД, данный анализ не может быть использован в качестве маркера для определения типа СД. Неправильная интерпретация данных о низком содержании С-пептида с последующим назначением инсулинотерапии вместо пероральных ССП — распространенная терапевтическая стратегия в отношении пациентов с СД 2 типа. Поэтому с целью дифференциальной диагностики СД следует более настойчиво назначать тесты, подтверждающие/опровергающие наличие аутоиммунных механизмов развития заболевания, и/или молекулярно-генетическое исследование [12].
Учитывая клинический анамнез, сохранную секрецию иммунореактивного инсулина и С-пептида, наличие отягощенного семейного анамнеза и отрицательные результаты иммунохимического и молекулярно-генетического анализов, можно сделать вывод, что у описанного в данном клиническом наблюдении пациента имеется СД 2 типа.
Пациенту был назначен метформин как препарат первой линии терапии СД 2 типа, имеющий обширную доказательную базу [8, 9]. Кроме эффективного подавления глюконеогенеза в печени и повышения чувствительности периферических тканей к инсулину метформин оказывает благоприятное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Высокая эффективность метформина сопровождается доказанной безопасностью при назначении его пациентам, не имеющим очевидных противопоказаний (скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73м2, печеночная недостаточность, острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, алкоголизм) [1, 10, 13]. Метформин — отличный выбор противодиабетической монотерапии как в специализированных учреждениях, так и в системе первичного звена медико-санитарной помощи для пациентов молодого и среднего возраста, придерживающихся принципов здорового образа жизни и снизивших массу тела [10].
В случаях, когда тип СД остается не до конца понятным, метформин также может быть препаратом, который поможет контролировать уровень гликемии до момента установления точного диагноза и соответствующей коррекции сахароснижающей терапии. Ведь пациентам с СД требуется достижение эффективного целевого гликемического контроля с самого начала заболевания, поскольку длительное сохранение гипергликемии запускает мощные механизмы повреждения сосудистого русла: повреждение митохондриальной ДНК, активацию протеинкиназы С и полиолового пути окисления глюкозы, повышенное производство конечных продуктов гликирования (Advanced glycation end products, AGEs), сверхэкспрессию рецептора AGE, повышенное образование супероксид-аниона и др. Сегодня доказано, что последствия глюкозотоксичности у больных СД можно предотвратить ранним гликемическим контролем, однако подвергнуть регрессу имеющиеся сосудистые и нейропатические изменения крайне трудно, нормализация уровня глюкозы крови, отсроченная по времени, не предотвращает прогрессию отдаленных осложнений СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Эти изменения лежат в основе теории негативной «метаболической памяти». В экспериментальных исследованиях на животных и исследованиях in vitro было показано, что метформин может предотвращать образование AGE и оказывать благоприятное влияние на «метаболическую память» [6]. С этой точки зрения, как можно более раннее назначение ССП, в т. ч. метформина, оказывается абсолютно обоснованной тактикой ведения пациентов.
Заключение
Таким образом, СД 2 типа — это сложное полиэтиологичное, гетерогенное заболевание, требующее персонализации терапии, а клиническая картина при этом заболевании может не совпадать с классическим представлением о нем. Клиника заболевания может быть атипичной, а его диагностика — потребовать применения современных методов обследования. Но еще на этапе определения этиологии заболевания пациенту должно быть назначено противодиабетическое лечение, подобрана оптимальная терапия, направленная на достижение целевого гликемического контроля с учетом всех индивидуальных особенностей и потребностей.
2. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Сахарный диабет 2 типа: легко ли поставить диагноз и как выбрать лечение. Доктор.Ру. 2017;13(142)–14 (143):44–51. [Shestakova M.V., Sukhareva O.Yu. Type 2 Diabetes Mellitus: Ease of Diagnosis, and Choice of Treatment. Doctor.Ru. 2017;13(142)–14(143): 44–51 (in Russ.)].
3. Wilmot E., Iskandar I. Early onset type 2 diabetes: risk factors, clinical impact and management. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(6):234–244. DOI: 10.1177/2040622314548679.
4. Elksnis A., Martinell M., Eriksson O., Espes D. Heterogeneity of Metabolic Defects in Type 2 Diabetes and Its Relation to Reactive Oxygen Species and Alterations in Beta-Cell Mass. Front Physiol. 2019;10:107. DOI: 10.3389/fphys.2019.00107.
5. Ahlqvist E., Storm P., Karajamaki A. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361–369. DOI: 10.1016/s2213-8587 (18) 30051-2.
6. Testa R., Bonfigli A.N., Prattichizzo F. et al. The “Metabolic Memory” Theory and the Early Treatment of Hyperglycemia in Prevention of Diabetic Complications. Nutrients. 2017;9(5):437. DOI: 10.3390/nu9050437.
7. Unnikrishnan I.R., Anjana R.M., Mohan V. Importance of controlling diabetes early — the concept of metabolic memory, legacy effect and the case for early insulinisation. J Assoc Rhysicians India. 2011;59:8–12.
8. Wexler D.J. Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. (Electronic resource). URL: https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus. Access date: 24.08.2020.
9. Flory J., Lipska K. Metformin in 2019. Jama. 2019;321(19):1926–1927. DOI: 10.1001/jama.2019.3805.
10. Papanas N., Maltezos E. Metformin: A review of its use in the treatment type 2 diabetes. Clinical Medicine: Therapeutics. 2009;1:1367–1381. DOI: 10.4137/CMT.S1085.
11. Hoffman L.S., Fox T.J., Anastasopoulou C. Maturity Onset Diabetes in the Young. StatPearls Publishing. (Electronic resource). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532900./ Access date: 24.08.2020.
12. Jones A.G., Hattersley A.T. The clinical utility of C‐peptide measurement in the care of patients with diabetes. Diabetic Medicine. 2013;30(7):803–817. DOI: 10.1111/dme.12159.
13. An H., He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes. J Endicrinol. 2016;228(3):R97–106. DOI: 10.1539/JOE-15-0447.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
