РМЖ Медицинское обозрение
ISSN 2587-6821 (Print), 2686-9918 (Online)

Синдром повышенной креатинфосфокиназы плазмы как диагностическая дилемма

Импакт фактор - 0,614*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 



Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 29.03.2021 стр. 18-25
Рубрика: Эндокринология Кардиология

В обзоре проанализированы данные литературы и актуальные рекомендации экспертных международных сообществ о состояниях, сопровождающихся повышенным уровнем общей креатинфосфокиназы (КФК) и ее изоформ в плазме. Уделено внимание не только наиболее часто встречающимся причинам, таким так острый инфаркт миокарда, острый инсульт, дерматомиозит/полимиозит, гипотиреоз, паранеопластический синдром, но и иным, менее распространенным патологическим состояниям (прием ряда лекарственных препаратов, гипопаратиреоз, нервно-мышечные заболевания, синдром обструктивного апноэ сна и др.), с которыми может столкнуться врач любой специальности. Кроме того, даны рекомендации по интерпретации уровня КФК плазмы и ее изоформ в зависимости от лабораторных методов определения, расовых и половозрастных характеристик, физического развития пациента. Приведены возможные причины недостоверных результатов при определении КФК, ассоциированные с наличием макрокомплексов 1 и 2 типа, а также КФК-ВВ в сыворотке крови, идентификация которых возможна при применении метода электрофореза, а их обнаружение может являться отражением аутоиммунных и опухолевых процессов. Также на основе клинических рекомендаций в обзоре представлен алгоритм действий врача при подозрении на статин-ассоциированные мышечные симптомы и бессимптомную гиперкреатинфосфокиназемию.

Ключевые слова: креатинфосфокиназа, КФК, острый инфаркт миокарда, статин-ассоциированные мышечные симптомы, мышечные дистрофии, гипотиреоз, идиопатические воспалительные миопатии, паранеопластический синдром.


Для цитирования: Евдокимова Н.Е., Цыганкова О.В., Латынцева Л.Д. Синдром повышенной креатинфосфокиназы плазмы как диагностическая дилемма. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;29(2):18-25.

Evaluation of plasma creatine phosphokinase as a diagnostic dilemma

N.E. Evdokimova1, O.V. Tsygankova1,2, L.D. Latyntseva1

1Institute of Internal and Preventive Medicine, the branch of the Federal Research Center "Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Department of the Russian Academy of Sciences", Novosibirsk

2Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk

The article analyzes the literature data and current recommendations of international expert communities on conditions accompanied by an increased level of total creatine phosphokinase (CPK) and its isoforms in plasma. Attention is paid not only to the most common causes (such as acute myocardial infarction, acute stroke, dermatomyositis/polymyositis, hypothyroidism, paraneoplastic syndrome) but also to other less common pathological conditions (intake of a number of medications, hypoparathyroidism, neuromuscular diseases, obstructive sleep apnea syndrome, etc.), that a doctor of any specialty may encounter. Besides, there are reference points given for the interpretation of the plasma CPK level and its isoforms, depending on laboratory methods of determination, racial and gender-age characteristics, and physical development of the patient. The possible causes of unreliable results in the CPK dete rmination are associated with the presence of type 1 and 2 macrocomplexes, as well as CPK-BB in the blood serum, the identification of which is possible during electrophoresis. Their detection can be a reflection of autoimmune and tumor processes. Adding that, the review presents an algorithm of actions for doctors in case of suspected statin-associated muscle symptoms and asymptomatic hyperCKemia based on the clinical recommendations.

Keywords: creatine phosphokinase, CPK, acute myocardial infarction, statin-associated muscle symptoms, muscular dystrophy, hypothyroidism, idiopathic inflammatory myopathies, paraneoplastic syndrome.

For citation: Evdokimova N.E., Tsygankova O.V., Latyntseva L.D. Evaluation of plasma creatine phosphokinase as a diagnostic dilemma. RMJ. 2021;2:18–25.

Синдром повышенной креатинфосфокиназы плазмы как диагностическая дилемма

Общие сведения

Выявление повышенного уровня креатинфосфокиназы (КФК) является актуальной клинической проблемой. Данное отклонение может быть отражением многих патологических процессов, в основе которых чаще лежат следующие заболевания: острый инфаркт миокарда, острый инсульт, дерматомиозит/полимиозит, гипотиреоз, паранеопластический синдром. В то же время перечисленные состояния не исчерпывают весь перечень причин, и данный обзор литературы позволит обратить внимание на более редкие из них.

КФК катализирует реакцию, обеспечивающую энергией мышечные сокращения: креатинфосфат + аденозиндифосфат → креатин + аденозинтрифосфат. В тканях человека КФК существует в виде трех разных изоформ: ММ, МВ, ВВ. М — субъединица от английского muscle — «мышца», B — субъединица от английского brain — «мозг». Изоформа ММ содержится в скелетной мускулатуре и миокарде, МВ — в основном в миокарде, ВВ — в тканях головного мозга, в небольшом количестве в любых клетках организма [1]. В норме содержание изоферментов КФК в сыворотке крови составляет: КФК-ММ — 94–96%, КФК-МВ — 4–6%, КФК-ВВ отсутствует или обнаруживается в следовом количестве [2].

В связи с интенсивным ростом и участием в этом процессе мышечной и нервной тканей, богатых КФК, в детском возрасте ее активность выше, чем у взрослых. У женщин активность КФК несколько ниже, чем у мужчин [3], причем на ранних сроках беременности она снижается, а на поздних сроках может резко увеличиваться за счет изофермента КФК-МВ [4]. Существуют и некоторые расовые и конституциональные отличия концентраций КФК в плазме. Так, у мужчин и женщин негроидной расы ее уровни выше, чем у европеоидов [5], у тренированных спортсменов активность КФК выше, чем у людей, не подвергающихся интенсивным физическим нагрузкам [4, 6]. На уровень КФК и ее изоформ могут повлиять определенные манипуляции накануне исследования: интенсивная физическая нагрузка, оперативные вмешательства, травмы, внутримышечные инъекции [7, 8].

К основным методам лабораторного определения изоформ КФК относят иммуноингибирование, ионообменную хроматографию и электрофорез. Иммуноингибирование — широко применяемый во всех диагностических лабораториях метод, в ряде случаев имеет погрешности в виде завышения показателей, причины которых систематизированы в таблице 1 [2, 9, 10]. Избежать недостоверных результатов поможет использование более точных методик, например электрофореза.

Таблица 1. Основные причины погрешностей определения изоформ КФК (метод иммуноингибирования) [2, 9, 10]

Наиболее частые причины повышения уровня КФК в плазме

В основе дифференциального диагноза врача, выявившего повышенные значения КФК референтной методикой, прежде всего лежат следующие заболевания и состояния: острый инфаркт миокарда, острый инсульт, идиопатические воспалительные миопатии, гипотиреоз, варианты паранеопластического синдрома [11].

Согласно Четвертому универсальному определению инфаркта миокарда сердечные тропонины I и Т являются основными биомаркерами, используемыми для выявления повреждения миокарда. Другие биомаркеры менее чувствительны и специфичны, измерение КФК-МВ оправдано лишь при невозможности определения сердечных тропонинов. Уровень КФК-МB выше 99-го процентиля верхнего референсного предела может свидетельствовать о наличии инфаркта миокарда [12]. Ранее определение КФК-МВ использовалось для диагностики рецидива инфаркта миокарда, но в последних отечественных и зарубежных рекомендациях учитывается только повышение уровня сердечного тропонина на 20% и более от исходного [13]. Другим неотложным состоянием, сопровождающимся повышением общей КФК за счет КФК-МВ, является острый инсульт [14].

Идиопатические воспалительные миопатии представляют собой группу редких аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалительным поражением поперечно-полосатой мускулатуры с развитием прогрессирующей мышечной слабости и включающих следующие подтипы: полимиозит, дерматомиозит, аутоиммунная некротизирующая миопатия и миозит с включениями. Повышение уровня КФК-МВ входит в критерии диагностики данных заболеваний [15].

Клинические симптомы наиболее распространенных подтипов идиопатических воспалительных миопатий [15]:

полимиозит: симметричная мышечная слабость проксимальных отделов конечностей, шеи, глоточных мышц, мышц голосовых связок (дисфагия, дисфония), как правило, подострое начало;

дерматомиозит: симметричная мышечная слабость проксимальных отделов конечностей, шеи, глоточных мышц, мышц голосовых связок в сочетании с кожными изменениями: параорбитальной гелиотропной сыпью, эритемой / папулами Готтрона на разгибательных поверхностях конечностей, реже — кальцификацией мягких тканей.

Важно отметить, что 7–20% всех случаев идиопатических воспалительных миопатий составляет миозит, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, чаще дерматомиозит (23,5%), чем полимиозит (3,8%) [15]. Есть данные о том, что терапия статинами может служить триггером метаболических миопатий [16].

Согласно научному заявлению Американской ассоциации сердца (2019), посвященному вопросам безопасности статинов, в случае неясной причины повышения уровня сывороточной КФК необходимо определить уровень тирео-тропного гормона (ТТГ), даже если нет клинических признаков гипотиреоза [17]. Действительно, по частоте встречаемости в структуре эндокринной патологии гипотиреоз занимает второе место, его распространенность увеличивается с возрастом и достигает 12% [18]. Также с возрастом возрастает и частота развития сопутствующей патологии, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, определяющей необходимость статинотерапии. В клинической практике нередко возникают вопросы о назначении статинов при установленном гипотиреозе и сопутствующем риске развития рабдомиолиза в зависимости от степени его компенсации [19]. Одним из общих механизмов развития мышечного поражения у пациентов, имеющих гипотиреоз, и у пациентов, принимающих статины, является нарушение митохондриальной функции и повреждение мембранных ионных каналов [18].

В инструкции к оригинальным и дженерическим статинам можно найти информацию о том, что розувастатин в дозе 40 мг противопоказан к применению при наличии гипотиреоза, а применять аторвастатин и питавастатин у данной категории пациентов необходимо с осторожностью [20]. При гипотиреозе замедляется катаболизм статинов, что может приводить к их кумуляции и усилению побочных эффектов. С другой стороны, статины могут снижать конверсию тироксина в трийодтиронин за счет нарушения синтеза селенопротеинов, усугубляя гипотиреоз независимо от наличия заместительной терапии [21].

Необходимо подчеркнуть, что в соответствующих российских и европейских рекомендациях по гипотиреозу [22], а также по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [23] гипотиреоз обсуждается только с позиции причины вторичной дислипидемии, а информации, касающейся ведения пациентов с гипотиреозом, принимающих статины, не представлено. Соответственно, ведение пациента, принимающего статины, при наличии гипотиреоза ничем не отличается от ведения пациентов без гипотиреоза. В консенсусном заявлении Европейского общества атеросклероза (2015), посвященном статин-ассоциированным мышечным симптомам (САМС), написано, что при случайно выявленном повышении КФК в диапазоне до 4 верхних границ нормы (ВГН) у пациентов, принимающих статины и не имеющих мышечных симптомов, необходимо уточнить функцию щитовидной железы, а при эскалации КФК в том же диапазоне, но уже с наличием мышечных симптомов, подобной рекомендации нет [24].

Напротив, в исследовании Л.А. Луговой и соавт. (2017) было показано, что распространенность мышечных симптомов в группе пациентов с компенсированным гипотиреозом и статинотерапией в 2–2,5 раза выше, чем у пациентов без гипотиреоза, принимающих статины, а также у больных с тиреоидной недостаточностью, достигших медикаментозного эутиреоза, но не принимающих статины. При этом авторы исследования выявили достоверную связь между мышечной болью и длительностью приема статина у пациентов с гипотиреозом на статинотерапии. На основании проведенного ROC-анализа пациентам с гипотиреозом, принимающим статины, было предложено поддерживать уровень ТТГ ниже 2,5 мЕд/л с целью снижения риска развития САМС, что, безусловно, не всегда осуществимо из-за высокой частоты сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Несомненно, данная рекомендация нуждается в изучении в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с целью определения эффективности предупреждения развития САМС у пациентов с гипотиреозом.

В клинических ситуациях, когда на долю КФК-МВ от общей концентрации КФК приходится более 25%, стоит задуматься о злокачественном новообразовании, т. к. различные опухоли способны продуцировать КФК-МВ [26]. С.С. Chang et al. (2015) изучали выборку пациентов с величиной соотношения КФК-МВ / общая КФК >1,0. Из 846 исследуемых у 339 (40,1%) были диагностированы злокачественные новообразования. Наиболее частыми являлись колоректальный рак (КФК-МВ / общая КФК — 1,42±0,28, 16,5%, n=56), рак легких (1,38±0,24, 15,9%, n=54) и гепатоцеллюлярная карцинома (1,3±0,27, 14,5%, n=49). Помимо этого, соотношение КФК-МВ / общая КФК было заметно выше при злокачественных ново-образованиях на поздней стадии, чем на ранних (1,37±0,26 против 1,29±0,31, p=0,014), и значительно выше при метастазах в печень, чем при метастазах другой локализации (1,48±0,30 против 1,30±0,21, р<0,001) [27].

Вышеописанные результаты соотносятся с данными отечественного исследования Т.А. Руженцовой и соавт. (2018), в котором изучалось значение повышения КФК-МВ и соотношения КФК-МВ / общая КФК при различной экстракардиальной патологии. Так, среди 47 исследуемых взрослых пациентов у 36 (76,6%) были выявлены онкологические заболевания, среди них колоректальный рак — у 12 пациентов (33,3%, КФК-МВ — 520±183 ЕД/л, соотношение КФК-МВ / общая КФК — 1,41±0,12), рак желудка — у 8 (22,2%, 429±199 ЕД/л, 1,0±0,1, р<0,05), рак молочной железы — у 4 (11,1%, 353±198 ЕД/л, 0,77±0,11, р<0,05). Метастатическое поражение отмечалось у 33 (91,7%) пациентов, наиболее часто — метастазы в печень — у 25 (69,4%), в легкие — у 9 (25%), в кости — у 5 (13,9%) [2].

Важность онкологической настороженности в случае превышения КФК-МВ показателя общей КФК продемонстрирована А. Eidizadeh et al. (2019) на примере клинического случая. У 75-летнего мужчины с активностью общей КФК 387 ЕД/л (референсный интервал — 30–200 ЕД/л) и КФК-МВ 669 ЕД/л (≤25 ЕД/л) был диагностирован метастазирующий рак простаты, а методом электрофореза выделены из сыворотки крови макрокомплексы 2 типа (формы митохондриальной КФК-МВ), объясняющие несоответствие между изоформами КФК [28].

Более редкие клинические ситуации, сопровождающиеся повышением уровня КФК

В таблице 2 перечислены основные группы лекарственных препаратов, которые могут вызвать гиперкреатинфосфокиназемию (гиперКФКемию) [20].

Таблица 2. Основные группы лекарственных препаратов и их представители, вызывающие повышение уровня КФК в сыворотке крови [20]

Подробнее остановимся на приеме статинов, т. к. из всего разнообразия гиполипидемических лекар­ственных средств именно они чаще всего назначаются клиницистами на длительный период времени. Миалгия и миопатия являются наиболее часто встречающимися побочными явлениями статинотерапии, в то же время метаанализы РКИ свидетельствуют об отсутствии возрастания мышечных симптомов среди пациентов на статинотерапии, хотя данные наблюдательных исследований демонстрируют частоту развития САМС в пределах от 10 до 15% [23]. Данное несоответствие можно объяснить тем, что при проведении клинического исследования существуют строгие критерии исключения, тем самым пациенты с множественными факторами риска САМС не принимают участие в исследованиях, с другой стороны, отмечается недостаточное выявление неблагоприятных лекарственных реакций, и о них сообщается выборочно [31].

Унифицированная терминология САМС отсутствует. Эксперты Американского колледжа кардиологии, Американской ассоциации сердца, Национального института сердца, легких, крови США, Национальной липидной ассоциации США, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США дают разные определения миопатии, миалгии, миозита и рабдомиолиза. Мы разделяем точку зрения А.И. Дядыка и соавт. (2019), которые считают, что наиболее приемлемой является классификация Европейского общества атеросклероза, в которой представлены мышечные симптомы в комбинации с уровнями КФК (табл. 3) [24, 31].

Таблица 3. Определение статин-ассоциированных мышечных симптомов [24, 31]

Некоторые пациенты с грудной или поясничной радикулопатией, артритом и тендинитом отмечают усиление болевого синдрома при приеме статинов, возможно, потому, что мышечная слабость усугубляет артропатию или тендинопатию [32]. Оценка частоты развития статин-ассоциированного рабдомиолиза в Российской Федерации затруднена, что связано с недостаточным репортированием данных случаев, имеются лишь отдельно представленные клинические наблюдения. Среди причин смерти при рабдомиолизе в 10% случаев встречается развитие аритмий на фоне гиперкалиемии или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [24]. Редким, но тяжелым и прогностически неблагоприятным вариантом САМС является статин-ассоциированная аутоиммунная миопатия, которая чаще всего развивается через несколько месяцев и даже лет после начала статинотерапии. Появление мышечных симптомов связывают с образованием аутоантител к ГМГ-КоА-редуктазе, что подтверждается обнаруженными корреляциями между уровнем аутоантител, КФК и выраженностью мышечных симптомов [32].

В российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» от 2020 г. и соответствующих рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2019 г. выделена группа риска развития миопатии и повышенного уровня КФК на фоне приема статинов: пожилые пациенты, пациенты, получающие сопутствующую терапию, большое количество препаратов, имеющие заболевания печени или почек, спортсмены [23, 33]. Американская ассоциация сердца в 2019 г. дополнила список факторов риска гипотиреозом, имеющимся в анамнезе мышечным заболеванием, с указанием влияния таких факторов, как женский пол, наличие сахарного диабета и китайское происхождение [17].

Препараты, метаболизируемые цитохромом P450 3A4, которые при взаимодействии со статинами могут приводить к миопатии и рабдомиолизу [33]:

противоинфекционные препараты: интраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ;

антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем, амлодипин;

другие: циклоспорин, даназол, амиодарон, ранолазин, фенофибрат; грейпфрутовый, клюквенный и гранатовый сок (более 1 л в день).

При исходном уровне КФК >4 ВГН инициация статинотерапии не рекомендуется, необходимо повторить исследование и выяснить возможные причины повышения КФК [23]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019 г. разработан алгоритм ведения пациентов с мышечными симптомами на фоне терапии статинами, тактика действий в рамках которого в целом соответствует отечественным рекомендациям 2020 г. [33]. На рисунке 1 структурированы данные подходы.

Рис. 1. Алгоритм ведения пациентов со САМС на фоне терапии статинами [33]

После перенесенного статин-ассоциированного рабдомиолиза для достижения целевого уровня липопротеинов низкой плотности могут применяться гиполипидемические средства, не относящиеся к классу статинов, или процедура плазмафереза [24].

Возможной причиной гиперКФКемии является миокардит. Специфичных только для него маркеров некроза не существует. Согласно актуальным российским рекомендациям 2020 г. определение в сыворотке крови содержания тропонина T и I при подозрении на острый миокардит целесообразнее, чем определение динамики уровня КФК-МВ, т. к. сердечные тропонины более чувствительны к повреждению кардиомиоцитов [34].

Другой причиной развития миопатии и повышения уровня КФК может явиться гипопаратиреоз с длительно некомпенсированной тяжелой гипокальциемией. Для установления диагноза гипопаратиреоза необходимо зарегистрировать сниженный уровень паратгормона и альбумин-скорректированного или ионизированного кальция крови [35].

В исследовании S. Lentini et al. (2006) у трети исследуемых (67 пациентов) с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) наблюдалось повышение уровня КФК. Средний исходный уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым СОАС (191,4±12,9 ЕД/л, n=89), чем у пациентов с СОАС легкой и средней степени тяжести (134,3±7,5 ЕД/л, n=93) и контрольной группы (107,1±7,9 ЕД/л, n=19, p<0,01). Применение вентиляции легких постоянным положительным давлением у пациентов с СОАС привело к значительному снижению уровня КФК. Авторы предполагают, что СОАС может являться причиной значительного количества случаев необъяснимого повышения уровня КФК, что требует дальнейших исследований в данном направлении [36]. В исследовании А. Sakellaropoulou et al. (2017) установлена связь между повышенной концентрацией КФК и хронической прерывистой ночной гипоксемией у детей [37].

Боковой амиотрофический склероз — неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание не-установленной этиологии, которое связано с поражением двигательных нейронов коры головного мозга, ствола и передних рогов спинного мозга и сопровождается развитием паралича и смертью вследствие нарушения дыхательных и бульбарных функций в течение 2–5 лет после дебюта симптомов [3]. У больных боковым амиотрофическим склерозом отмечается повышенный уровень КФК [3, 38]. Н.П. Волошина и соавт. (2014) рассматривают уровень активности КФК в сыворотке крови и ликворе больных данной патологией как один из прогностических факторов выживаемости [3].

Прогрессирующие мышечные дистрофии являются обширной группой наследственных нервно-мышечных болезней. Заболевания характеризуются мышечной слабостью и атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций [39]. Стоит отметить, что описаны клинические случаи маскированного течения наследственных миопатий на фоне приема статинов, когда постановка диагноза САМС затрудняет путь к истинному диагнозу [40]. В таблице 4 представлены основные мышечные дистрофии, сопровождающиеся повышением уровня КФК, которые могут встретиться врачу-интернисту [41].

Таблица 4. Основные мышечные дистрофии, сопровождающиеся повышением уровня КФК [41]

Повышение уровня КФК имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность после тонико-клонических приступов. Постприступное определение КФК может служить дополнительным тестом для дифференциации между психогенными и эпилептическими генерализованными тонико-клоническими судорогами [42].

Продолжает перечень причин гиперКФКемии острая алкогольная миопатия. Выделяют три основные формы поражения мышечной ткани вследствие интоксикации этанолом: острую (1–5% больных), хроническую алкогольную миопатию (60–84%) и алкогольную кардиомиопатию (15–35%) [43]. Острая алкогольная миопатия характеризуется слабостью, болью и отеком пораженных мышц, связанными с недавним употреблением алкоголя. Для данной формы характерно увеличение активности КФК [43]. Хроническая алкогольная миопатия характеризуется прогрессирующей слабостью и гипотрофией проксимальных групп мышц конечностей, затруднениями при ходьбе, болезненными судорогами мышц ног. Данный диагноз подтверждается только с помощью биопсии дельтовидной или четырехглавой мышцы бедра, т. к. повышения уровня КФК и изменений при проведении электронейромиографии не наблюдается [43].

Синдром позиционной ишемии, часто сочетающийся с алкогольным опьянением, является разновидностью синдрома длительного сдавления, при котором сдавление мышц осуществляется тяжестью собственного тела. При этом сдавление мягких тканей приводит к развитию ишемического некроза, а поступление продуктов миолиза в системный кровоток сопровождается увеличением уровня КФК-МВ [44].

Нейроакантоцитоз — редкая аутосомно-доминантная нозология с распространенностью от 1 до 5 человек на 1 млн населения. Клиническая картина нейроакантоцитоза характеризуется хореиформным гиперкинезом, психическими и когнитивными нарушениями, явлениями полиневропатии, кардиомиопатии, а основой заболевания является наличие в периферической крови измененных эритроцитов (акантоцитов). Лабораторная диагностика нейроакантоцитоза базируется на выявлении акантоцитов в свежем мазке крови и обнаружении повышенной активности КФК [45].

Бессимптомная гиперКФКемия считается установленной при персистирующем повышении уровня КФК более чем в 1,5 раза относительно ВГН, не сопровождающемся клиническими, нейрофизиологическими проявлениями, специфическими изменениями мышечной биопсии, и относится к случайно обнаруживаемым и трудно диагностируемым состояниям. Зачастую бессимптомная гиперКФКемия является ранним проявлением нервно-мышечного заболевания [6, 46]. Единственным руководством по диагностике при персистирующем повышении уровня КФК являются рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ, опубликованные в 2010 г. и основанные на доказательности уровня С. На рисунке 2 представлена диагностическая тактика при наличии стойкого повышения уровня КФК, основанная на данном руководстве [47].

Рис. 2. Диагностическая тактика при наличии стойкого повышения уровня КФК [47]

Следует помнить, что чувствительность генетического метода мультиплексной амплификации лигированных зон-дов при подозрении на миодистрофию Беккера составляет 50–99%, вследствие этого при отрицательном результате рекомендуется проведение биопсии мышцы или секвенирования гена [47, 48]. Вероятность выявления этиологии бессимптомной гиперКФКемии очень низкая, если присутствуют следующие факторы: повышенный уровень КФК <3 ВГН, семейный анамнез без особенностей, нейромышечное обследование без патологии и нормальные показатели электронейромиографии [48]. Недавно опубликованные результаты 2-летнего когортного исследования А. Rubegni et al. (2019), посвященного применению метода секвенирования следующего поколения у пациентов с бессимптомной гиперКФКемией без установленного диагноза, показывают возможность диагностирования редких генетических дефектов при использовании этой современной методики [49].

Заключение

Проведенный обзор литературы иллюстрирует многообразие состояний, сопровождающихся повышенным уровнем КФК. Точная и качественная интерпретация уровня КФК и ее изоформ должна основываться не только на референсных значениях лаборатории, но и на современной методике определения фермента, с акцентом на расовые и половозрастные характеристики, физическое развитие и прием лекарственных препаратов. Во избежание получения недостоверных результатов необходимо помнить о возможном появлении в сыворотке крови макрокомплексов 1 и 2 типа, а также КФК-ВВ, идентификация которых возможна при применении метода электрофореза, а их обнаружение может свидетельствовать об аутоиммунных и опухолевых процессах.

В первую очередь в рамках диагностического поиска этиологии синдрома повышенной КФК необходимо исключить такие наиболее частые причины данного состояния, как острый инфаркт миокарда, острый инсульт, дерматомиозит/полимиозит, гипотиреоз, варианты паранеопластического синдрома. После исключения у пациента вышеперечисленных нозологий следует приступить к диагностированию менее распространенных патологических состояний (гипопаратиреоз, нервно-мышечные заболевания, СОАС и др.).

Проблема САМС как без повышения уровня КФК, так и с повышением уровня КФК также требует четкого алгоритма терапевтической тактики, базирующегося на выраженности повышения уровня КФК в плазме. Основной стратегией является достижение баланса эффективности и мышечной безопасности статинов с учетом широты их назначения как одного из основополагающих классов современных прогноз-модифицирующих препаратов. Бессимптомная гиперКФКемия остается в настоящее время актуальной и изучаемой проблемой, внедрение современных генетических методов диагностики помогает обнаружить причины повышения уровня КФК и у данной категории пациентов. Выявление синдрома повышенной КФК диктует необходимость комплексного и глубокого подхода к пациенту [50], консультирования смежными специалистами с формулировкой правильного диагностического заключения, что позволит предотвратить серьезные осложнения заболеваний, которые лежат в основе гиперКФКемии.


Работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы
№ АААА-А17-117112850280-2.



Литература
1. Chatterjea M.N., Shinde R. The Textbook of Medical Biochemistry. Eighth Edition. New Delhi / Panama City / London: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2012.
2. Руженцова Т.А., Милейкова Е.И., Моженкова А.В. и др. Значение повышения MB-креатинкиназы при различной экстракардиальной патологии. Лечащий врач. 2018;10:80–83. [Ruzhentsova Т.A., Mileykova E.I., Mozhenkova A.V. et al. Role of increase of MB-creatine kinase in different extracardiac. Lechaschi Vrach. 2018;10:80–83 (in Russ.)].
3. Волошина Н.П., Егоркина О.В., Рязанцев В.В., Черненко М.Е. Креатинкиназемия при боковом амиотрофическом склерозе. Украинский неврологический журнал. 2014;2(31):31–37. [Voloshina N.P., Egorkina O.V., Pyazantsev V.V., Chernenko M.E. Сreatine kinasemia in amyotrophic lateral sclerosis. Ukrainskii nevrologicheskii zhurnal. 2014;2(31):31–37 (in Russ.)].
4. Козлов А.В., Берестовская В.С., Ребякова Е.Н. Гиперкреатинкиназемия как лабораторный маркер. Лабораторная диагностика. 2012;1:27–31. [Kozlov A.V., Berestovskaya V.S., Rebyakova E.N. Еlevation of creatine kinase as a laboratory marker. (part 1). Laboratornya diagnostic. 2012;1:27–31 (in Russ.)].
5. Moghadam-Kia S., Oddis C.V., Aggarwal R. Approach to asymptomatic creatine kinase elevation. Cleve Clin J Med. 2016;83(1):37–42. DOI: 10.3949/ccjm.83a.14120.
6. Никитин С.С. Бессимптомная гиперкреатинкиназемия в клинике нервно-мышечных болезней. Неврологический журнал. 2015;20(5):26–33. [Nikitin S.S. Asymptomatic elevation of creatine kinase in neuromuscular diseases. Nevrologicheskiy zhurnal. 2015;20(5):26–33 (in Russ.)].
7. Долгов В.В. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. [Dolgov V.V. Clinical Laboratory Diagnostics: National Guidelines. T. 1. Moscow: GEOTAR-Media; 2013 (in Russ.)].
8. Brazeau G., Sauberan S.L., Gatlin L. et al. Effect of particle size of parenteral suspensions on in vitro muscle damage. Pharm Dev Technol. 2011;16(6):591–598. DOI: 10.3109/10837450.2010.542161.
9. Schattner A., Dubin I. Significance of macro creatine kinase in admitted patients. European Journal of Internal Medicine. 2018;51:14–15. DOI: 10.1016/j.ejim.2018.02.009.
10. Ombrato A., Manzi A.V., Palmieri D. et al. Multiple myeloma and macro creatine kinase type 1: the first case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2018;56(9):239–242. DOI: 10.1515/cclm-2018-0011.
11. Какорин С.В., Былова Н.А. Клинический случай высокого уровня креатинфосфокиназы. Архивъ внутренней медицины. 2015;2(22):62–64. [Kakorin S.V., Bylova N.A. A clinical case of high levels of creatine phosphokinase. The Russian Archives of Internal Medicine. 2015;2(22):62–64 (in Russ.)].
12. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. Executive Group on behalf of the Joint European Society of Cardiology (ESC) / American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / World Heart Federation (WHF) Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Glob Heart. 2018;13(4):305–338. DOI: 10.1016/j.gheart.2018.08.004.
13. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российское кардиологическое общество, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4103. [2020 Clinical practice guidelines for Acute ST-segment elevation myocardial infarction. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4103 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4103.
14. Suleiman H.M., Aliyu I.S., Abubakar S.A. et al. Cardiac Troponin T and creatine kinase MB fraction levels among patients with acute ischemic stroke in Nigeria. Niger J Clin Pract. 2017;20(12):1618–1621. DOI: 10.4103/njcp.njcp_78_17.
15. Насонов Е.Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. [Nasonov E.L. Russian clinical recommendations. Rheumatology. Moscow: GEOTAR-Media; 2019 (in Russ.)].
16. Дядык А.И., Куглер Т.Е., Зборовский С.Р., Сулиман Ю.В. Статин-ассоциированные мышечные симптомы: эпидемиология, факторы риска, механизмы развития и лечебная тактика. Кардиология. 2019;59(5S):4–12. [Dyadyk A.I., Kugler T.E., Zborowskyy S.R., Suliman Yu.V. Statin-associated muscle symptoms: epidemiology, risk factors, mechanisms and treatment. Сardiology. 2019;59(5S):4-12 (in Russ.)]. DOI: 10.18087/cardio.2522.
17. Newman C.B., Preiss D., Tobert J.A. et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):38–81. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000073.
18. Петров А.В., Луговая Л.А., Стронгин Л.Г., Некрасова Т.А. Недиагностированный гипотиреоз — фактор риска возникновения рабдомиолиза при терапии статинами. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014;10(4):26–33. [Petrov A.V., Lugovaya L.A., Strongin L.G., Nekrasova T.A. Undiagosed hypothyroidism as risk factor of statin-induced rhabdomyolysis. Klinicheskaia I eksperimentalnaia tiroidologia. 2014;10(4):26–33 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/ket2014426_33.
19. Ambapkar S.N., Shetty N., Dwivedy A., Malve H.O. Statin-induced rhabdomyolysis in patient with renal failure and underlying undiagnosed hypothyroidism. Indian J Crit Care Med. 2016;20(5):305–307. DOI: 10.4103/0972-5229.182210.
20. Государственный реестр лекарственных средств. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru. (дата обращения: 13.02.2021). [State Register of Medicines. (Electronic resource.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru (access date: 13.02.2021) (in Russ.)].
21. Архипов В.В., Городецкая Г.И., Демидова О.А. и др. Анализ проблем безопасности применения статинов у пациентов с сахарным диабетом и гипотиреозом. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019;7(4):163–175. [Arkhipov V.V., Gorodetskaya G.I., Demidova O.A. et al. Analysis of safety issues of using statins in patients with diabetes and hypothyroidism. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii. 2019;7(4):163–175 (in Russ.)]. DOI: 10.30895/2312-7821-2019-7-4-163-175.
22. Российская ассоциация эндокринологов. Проект клинических рекомендаций по гипотиреозу 2019 г. (Электронный ресурс.) URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/gipotireoz.proekt.klin_.rek_3.pdf. (дата обращения: 13.02.2021). [Russian Association of Endocrinologists. Draft Hypothyroidism Clinical Practice Guidelines 2019. (Electronic resource.) URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/gipotireoz.proekt.klin_.rek_3.pdf (access date: 13.02.2021) (in Russ.)].
23. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В. и др. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество (РКО), Российская диабетическая ассоциация (РДА). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020;1(38):7–42. [Kukharchuk V.V., Ezhov M.V., Sergienko I.V. et al. Russian National Atherosclerosis Society, Russian Society of Cardiology, Russian Diabetes Association. Diagnostics and correction of lipid metabolism disorders in order to prevent and treat of atherosclerosis Russian recommendations VII revision. Ateroskleroz i Dislipidemii. 2020;1(38):7–42 (in Russ.)]. DOI: 10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002.
24. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy — European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012–1022. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv043.
25. Луговая Л.А., Стронгин Л.Г., Некрасова Т.А. Клинико-патогенетические особенности мышечных симптомов у больных компенсированным гипотиреозом, получающих терапию статинами. Фарматека. 2017;20:43–48. [Lugovaya L.A., Strongin L.G., Nekrasova T.A. Clinical and pathogenetic features of muscle symptoms in patients with compensated hypothyroidism receiving statin therapy. Pharmateca. 2017;20:43–48 (in Russ.)].
26. Ярец Ю.И. Биохимические тесты в практической медицине: практическое пособие для врачей. Часть I. Гомель: ГУ «РНПЦ РМиЭЧ»; 2016. [Yarets Yu.I. Biochemical Tests in Practical Medicine: A Practical Guide for Physicians. Part I. Gomel: GU "RNPC RMiECh"; 2016 (in Russ.)].
27. Chang C.C., Liou C.B., Su M.J. et al. Creatine Kinase (CK) — MB-to-Total-CK Ratio: a Laboratory Indicator for Primary Cancer Screening. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(15):6599–6603. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.15.6599.
28. Eidizadeh A., von Ahsen N., Friedewald S., Binder L. Macro-CK type 2 in metastatic prostate cancer. Diagnosis (Berl). 2019;6(3):307–309. DOI: 10.1515/dx-2018-0039.
29. Каратеев А.Е. Обоснование применения нестероидных противовоспалительных препаратов в инъекционных формах. Российский медицинский справочник. 2020;4(8):518–524. [Karateev A.E. Justification of the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs injectable forms. Rossiyskiy meditsinskiy spravochnik. 2020;4(8):518–524 (in Russ.)]. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-8-518-524.
30. Коваленко В.Н., Яременко О.Б., Шуба Н.М. и др. Принципы применения глюкокортикоидов в лечении ревматических болезней с учетом их эффективности и безопасности. Кардіологія, ревматологія, кардіохірургія. 2018:1 (56):24–26. [Kovalenko V.N., Yaremenko O.B., Shuba N.M. et al. Principles of the use of glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases, taking into account their effectiveness and safety. Kardiologiya. Revmatologiya. Kardiokhirurgiya. 2018:1 (56):24–26 (in Russ.)].
31. Дядык А.И., Куглер Т.Е., Зборовский С.Р., Сулиман Ю.В. Статин-ассоциированные мышечные симптомы: эпидемиология, факторы риска, механизмы развития и лечебная тактика. Кардиология. 2019;59(5S):4–12. [Dyadyk A.I., Kugler T.E., Zborowskyy S.R., Suliman Yu.V. Statin-associated muscle symptoms: epidemiology, risk factors, mechanisms and treatment. Cardiology. 2019;59(5S):4–12 (in Russ.)]. DOI: 10.18087/cardio.2522.
32. Румянцев Н.А., Кукес В.Г., Казаков Р.Е. и др. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017;89(1):82–87. [Rumyantsev N.A., Kukes V.G., Kazakov R.E. et al. Use of pharmacogenetic testing to prevent adverse drug reactions during statin therapy. Terapevticheskiy arkhiv. 2017;89(1):82–87 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201789182-87.
33. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.
34. Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации 2020 г. Миокардиты. (Электронный ресурс.) URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_Miokardit.pdf. [Russian Society of Cardiology. Clinical guidelines 2020. Myocarditis. (Electronic resource.) URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_Miokardit.pdf (access date: 13.02.2021) (in Russ.)].
35. Российская ассоциация эндокринологов. Проект клинических рекомендаций по гипопаратиреозу 2019 г. (Электронный ресурс.) URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_hypo_09.12.2019.pdf (дата обращения: 13.02.2021). [Russian Association of Endocrinologists. Draft Clinical Practice Guidelines for Hypoparathyroidism 2019. (Electronic resource.) URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_hypo_09.12.2019.pdf (access date: 13.02.2021) (in Russ.)].
36. Lentini S., Manka R., Scholtyssek S. et al. Creatine phosphokinase elevation in obstructive sleep apnea syndrome: an unknown association? Chest. 2006;129(1):88–94. DOI: 10.1378/chest.129.1.88.
37. Sakellaropoulou A., Haidopoulou K., Emboriadou M. et al. Creatine kinase fluctuations in children with Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). Is there a relationship? Pneumon. 2017;30(2):85–91.
38. Ito D., Hashizume A., Hijikata Y. et al. Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol. 2019;266(12):2952–2961. DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6.
39. Щагина О.А., Полякова Д.А., Рыжкова О.П. и др. Причины мышечной дистрофии у женщин с направляющим диагнозом «мышечная дистрофия Дюшена/Беккера». Медицинская генетика. 2017;16(11):17–22. [Shchagina O.A., Polyakova D.A., Ryzhkova O.P. et al. The muscular dystrophy causes in women with DMD-diagnosis. Meditsinskaya genetika — Medical Genetics. 2017;16(11):17–22 (in Russ.)].
40. Деева Т.А., Драпкина О.М. Алгоритм ведения пациентов с подозрением на статин-индуцированную миопатию (клинический случай тяжелой врожденной миопатии, развившейся на фоне длительного приема статинов). Consilium Medicum. 2015;17(2):21–26. [Deeva T.A., Drapkina O.M. Algorithm of management of patients with suspected statininduced myopathy (clinical case of severe congenital myopathy developed along with of long-term statin therapy). Consilium Medicum. 2015;17(2):21–26 (in Russ.)].
41. Левин О.С., Штульман Д.Р. Неврология: справочник практ. врача. 10-е издание. М.: МЕДпресс-информ; 2016. [Levin O.S., Shtulman D.R. Neurology: handbook of practice doctor. 10th edition. Mosсow: MEDpress-inform; 2016 (in Russ.)].
42. Nass R.D., Sassen R., Elger C.E., Surges R. The role of postictal laboratory blood analyses in the diagnosis and prognosis of seizures. Seizure. 2017;47:51–65. DOI: 10.1016/j.seizure.2017.02.013.
43. Емельянова А.Ю., Зиновьева О.Е., Самхаева Н.Д., Щеглова Н.С. Нервно-мышечные нарушения при хронической алкогольной интоксикации. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(2):80–85. [Emelyanova A.Yu., Zinovyeva O.E., Samkhaeva N.D., Shcheglova N.S. Neuromuscular disorders in chronic alcohol intoxication. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika. 2015;7(2):80–85 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/2074-2711-2015-2-80-85.
44. Теплова Н.Н. Рабдомиолиз в клинической практике. Вятский медицинский вестник. 2016;4(52):37–45. [Teplova N.N. Rabdomyolisis in clinical practice. Viatskii meditsinskii vestnik. 2016;4(52):37–45 (in Russ.)].
45. Feriante J., Gupta V. Neuroacanthocytosis. In: StatPearls (Electronic resource.) Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560767/ (access date: 13.02.2021).
46. Silvestri N.J., Wolfe G.I. Asymptomatic/pauci-symptomatic creatine kinase elevations (hyperckemia). Muscle and Nerve. 2013;47(6):805–815. DOI: 10.1002/mus.23755.
47. Kyriakides T., Angelini C., Schaefer J. et al.; European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur J Neurol. 2010;17(6):767–773. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03012.x.
48. Venance S.L. Approach to the Patient With HyperCKemia. Continuum (Minneap Minn). 2016;(6):1803–1814. DOI: 10.1212/01.CON.0000511069.68640.39.
49. Rubegni A., Malandrini A., Dosi C. et al. Next-generation sequencing approach to hyperCKemia: A 2-year cohort study. Neurol Genet. 2019;5(5): e352. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000352.
50. Батлук Т.И., Цыганкова О.В., Латынцева Л.Д. и др. Клинический случай в практике врача-интерниста: пациентка с высокой скоростью оседания эритроцитов. Медицина. 2018;1:110–118. [Batluk T.I., Tsygankova O.V., Latyntseva L.D. et al. Clinical case in the practice of an internist: a patient with elevated erythrocyte sedimentation rate. Meditsina. 2018;1:110–118 (in Russ.)]. DOI: 10.29234/2308–9113–2018-6-1-110-118.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен