РМЖ Медицинское обозрение
ISSN 2587-6821 (Print), 2686-9918 (Online)

Роль Мильгаммы композитум в лечении диабетической полинейропатии

Импакт фактор - 0,614*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 



Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 21.10.2010 стр. 1437
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Роль Мильгаммы композитум в лечении диабетической полинейропатии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2010;18(23):1437.

Сахарный диабет (СД) является хроническим заболеванием, приводящим вследствие поздних осложнений к резкому снижению качества жизни несмотря на современные методы лечения. Особую тревогу вызывает быстрое увеличение количества больных СД, которое, по расчетам специалистов, может достигнуть к 2025 г. более 380 млн человек (около 6% населения земного шара). Предполагается, что заболеваемость СД будет увеличиваться как в развитых, так и в развивающихся странах [10].

Многие пациенты с СД живут полноценной жизнью, сохраняя высокую профессиональную работоспособность. Однако большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями диабета, в числе которых микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда возрастает более чем в 2 раза, патологии почек – в 17 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз, гипертонической болезни – более чем в 3 раза. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей [1]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД обоих типов [2]. По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100% и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД [3]. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия являются причинами низкого качества жизни, нарушения трудоспособности и инвалидизации у большого количества больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и принять соответствующие меры лечения.
Диабетическая периферическая полинейропатия – это наличие симптомов и признаков дисфункции периферического нерва при отсутствии других причин, в основе которой лежит потеря волокон – сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация.
Следует отметить: эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ДПН незначительна в момент диагностики СД и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и усиления тяжести заболевания.
На данный момент существуют две взаимодополняющие теории развития диабетической нейропатии: метаболическая и сосудистая. Однако необходимо помнить, что ключевая роль в патогенезе нейропатии принадлежит хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом каскада биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервного волокна. Помимо этого, определенный вклад в развитие ДПН вносит гипогликемия. Данные ряда исследований показывают, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [11].
Некоторые ученые предполагают, что на ранних стадиях развития нейропатии преобладают метаболические факторы, они сохраняют перевес и при диффузном повреждении нерва, а на поздних стадиях и при фокальных нейропатиях преобладают сосудистые изменения.
В основе метаболической теории лежит активация полиолового пути обмена глюкозы, ведущего к повышению синтеза сорбитола из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы. Далее под действием сорбитолдегидрогеназы из сорбитола образуется фруктоза. Важно отметить, что в норме только 1–2% глюкозы превращается в сорбитол, а в условиях гипергликемии этот переход увеличивается в 7–10 раз. Рядом исследований показано, что активизация этого пути каким–то образом приводит к снижению интраневрального кровотока, приводя к развитию хронической гипок­сии. Данные литературы свидетельствуют, что активизация полиолового пути также влияет на внутриклеточное образование NO. Как известно, при уменьшении концентрации данного высокоактивного радикала снижается интраневральный кровоток, тем самым приводя к замедлению скорости проведения возбуждения по нервному волокну. Этим механизмом определяются начальные изменения периферической нервной системы в ответ на гипергликемию.
Основная роль при микроциркуляторных нарушениях отводится увеличению образования конечных продуктов гликирования, которое приводит к нарушению структуры базальной мембраны капилляров. В то же время в больших количествах образуются липопротеиды низкой плотности, которые накапливаются в сосудистой стенке; происходит пролиферация гладкомышечных клеток. Под влиянием перекисного окисления липидов образуются свободные радикалы, которые обладают деструктивным действием в отношении эндотелия, а также уменьшают синтез простациклина, обладающего сосудорасширяющими свойствами и являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов [22].
В последние годы особое место в изучении патогенеза ДПН отводится окислительному стрессу. Хоро­шо известно, что при СД наблюдается повышенная продукция свободных радикалов и сниженная антиоксидантная защита. Окислительный стресс лежит в основе развития микрососудистых осложнений и атеросклероза [11]. Также важная роль в развитии данного осложнения диабета принадлежит жирным кислотам. При СД снижается уровень основных жирных кислот, что приводит к недостаточной и неадекватной регенерации нерва и его различным структурным изменениям, в частности, аксональной атрофии.
В настоящее время однозначных данных о распространенности ДПН нет. Считается, что в среднем более 50% больных СД страдают ДПН, факторами риска развития которой являются длительность заболевания и тип СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень гликированного гемоглобина, наличие патологии микроциркуляции, а также курение [12]. Риск развития ДПН повышается на 10–15% на каждый ммоль/л подъема уровня гликемии натощак или 1% уровня HbA1c. Распространенность ДПН возрастает с 14% при длительности СД до 5 лет и 44% при длительности заболевания более 30 лет. Однако интересно заметить, что в клинической практике встречаются пациенты без каких–либо признаков ДПН на фоне длительно существующей гипергликемии. В связи с этим возникло предположение о возможности существования генетической предрасположенности к данному осложнению [11]. Клинически ДПН проявляется снижением чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ахилловых и коленных рефлексов, появлением слабости мышц голени и стопы, что является причиной развития язвы стопы с возможной последующей ампутацией конечности [7].
Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления поздних осложнений СД. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B в высоких дозах, то препаратами выбора можно считать именно их [11]. Драже Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество бенфотиамин, обладающее тиаминоподобной активностью и практически 100%–ной биодоступностью.
Бенфотиамин в отличие от водорастворимых форм витамина В1 в 10 раз быстрее накапливается в тканях, и почти 100% дозы переходит в активную форму. Бенфотиамин – это жирорастворимое пролекарство. После всасывания он превращается в биологически активную коферментную форму тиаминдифосфат (ТДФ). В форме кофермента бенфотиамин является незаменимым в углеводном обмене и обеспечивает энергоснабжение нервных клеток. Так как нервные клетки получают энергию преимущественно в результате окисления углеводов, они особенно восприимчивы к нарушениям углеводного обмена. По этой причине бенфотиамин называют «защитником нервов».
В многочисленных клинических исследованиях было установлено, что после приема бенфотиамина концентрации тиамина и ТДФ в крови, эритроцитах и спинномозговой жидкости достигают высоких значений. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы только при пероральном приеме бенфотиамина.
Сенсационное открытие было сделано в 1952 г. японскими учеными из группы Фудзивары: изучая механизмы проникновения в клетку и биотрансформации тиамина в организме, им удалось синтезировать уникальное липофильное вещество бенфотиамин, которое не разрушается тиаминазами кишечника, полностью всасывается в кровь, длительно циркулирует в организме, что очень важно для пролонгации лечебного эффекта. После приема внутрь бенфотиамин в неизмененном виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание. Под действием фосфатазы слизистой оболочки кишечника отщепляется монофосфатная группа, и липофильные свойства молекулы (благодаря бензольному кольцу) начинают превалировать. Образующийся таким образом S–бензо-илтиамин (S–БТ) может беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой оболочки и попадать неизмененным в кровь.
Всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. Так, ежедневный предел всасывания для водорастворимого тиамина составляет 5–10 мг. Эффективность применения бенфотиамина при ДПН подтверждена в нескольких плацебо–контролируемых двойных слепых исследованиях.
В исследовании Ledermann у 20 пациентов с ДПН применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витамином В6 и витамином В12) или плацебо [4]. В качестве изучаемых параметров использовались показатель невропатии по Katzenwadel и измерение вибрационного порога с помощью калиброванного камертона. В ходе терапии уже в течение 3 нед. наступало значительное улучшение показателей нейропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы нейропатических нарушений (р<0,01) и вибрационных ощущений (р<0,01). Отмечено уменьшение болевых ощущений (р<0,01) и расстройств чувствительности (р<0,05). Никаких нежелательных эффектов в ходе исследования не наблюдалось. В исследовании Stracke эффективность бенфотиамина подтверждена с помощью оценки объективного параметра – скорости проведения им­пульса по нерву [5]. 24 больных диабетом 1–го и 2–го типов с симптоматической ДПН более 3 мес. принимали различные дозировки бенфотиамина. В течение первых 2 нед. пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, далее до 12–й недели – ежедневно по 120 мг. Через 3 мес. скорость проведения по n. peroneus в группе с активным лечением значительно улучшилась (р<0,006), а в группе плацебо, напротив, ухудшилась. В n. medianus было зарегистрировано сходное действие, однако оно не было статистически достоверным. Параллель­но с данными результатами отмечались положительные тенденции при определении вибрационного порога – улучшение примерно на 30%. В противоположность этому вибрационные ощущения в группе плацебо ухудшились почти на 32%. В исследовании BEDIP 40 пациентам с СД 1–го или 2–го типа и наличием полинейропатии назначалось по 400 мг бенфотиамина в сутки или плацебо сроком более 3 нед. [6,7]. В процессе лечения бенфотиамином балльная оценка по нейропатической шкале существенно улучшалась. Отчетливых изменений в вибрационных ощущениях не происходило, однако наблюдалось значительное уменьшение боли. Побоч­ных эффектов, связанных с применением бенфотиамина, зафиксировано не было. Следует отметить, что уровень HbA1c и глюкозы крови оставались постоянными на протяжении всего периода исследования. Это исследование подтвердило результаты двух ранее проведенных рандомизированных слепых плаце­бо–контролируемых исследований и отчетливо продемонстрировало положительную динамику лечения ДПН при курсовом применении бенфотиамина.
В отдельных экспериментальных работах изучалось влияние бенфотиамина на развитие ретинопатии, нефропатии и дисфункции сосудистого эндотелия. У крыс со стрептозотоциновым диабетом число патологических ацеллюлярных капиллярных сегментов не возрастало, и, следовательно, повышенного риска развития ретинопатии выявлено не было. Развитие микроальбуминурии уменьшалось на 70–80%. Бенфотиамин предотвращает также гиперфильтрацию, которая, как известно, является ранним признаком нефропатии [8]. Группа шотландских специалистов под руководством Кэмерона в экспериментах на животных в течение 24 нед. исследовала у крыс с индуцированным диабетом влияние бенфотиамина на нервные волокна и функцию сосудистого эндотелия. Установлено, что бенфотиамин нормализует нейрональные и сосудистые процессы, протекающие при участии NO, что имеет терапевтическое значение при диабетической ангиопатии и нейропатии. Большой интерес в связи с этим вызывают результаты проведенного исследования рабочей группы под руководством Vlassara, которая совместно с сотрудниками Немецкого научно–исследовательского института диабета в Дюссельдорфе и Диабетического центра в Бад–Ойнхаузене (Германия) с помощью лазерной доплеровской флоуметрии установили, что через час после приема пищи, содержащей вредные конечные продукты ускоренного гликирования, микрососудистая функция у больных СД 2–го типа ухудшается. Но при приеме бенфотиамина можно предотвратить сосудистую дисфункцию, проявляющуюся в сужении просвета и ухудшении кровоснабжения. Это имеет большое значение для профилактики и терапии осложнений диабета [9].
Анализ ряда клинических исследований эффективности бенфотиамина при лечении ДПН позволяет сделать вывод о целесообразности его применения у больных СД для профилактики и лечения диабетической нейропатии. Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина при ДПН имеет патогенетическое обоснование. Следует отметить, что пероральная терапия Мильгаммой композитум проводится минимум в течение 4–6 нед. по 3 драже в сутки. На начальном этапе лечения ДПН необходимо использовать препарат Мильгамма (по 100 мг тиамина и пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина в каждой ампуле), что оказывает положительное действие на функциональное состояние периферического нерва.
Таким образом, двухэтапный курс терапии препаратами Мильгамма и Мильгамма композитум имеет патогенетическое обоснование: 10–дневный курс внутримышечных инъекций позволяет быстро достигать целевых концентраций в плазме крови и купировать болевые симптомы, а пероральный прием Мильгаммы композитум увеличивает эффективность инъекционного курса и пролонгирует лечебный эффект.

Литература
1. Benbow SJ, Wallymahmed ME, MacFarime IA. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life. QJ Med 1998;91:733–37.
2. Reichard P, Nilsson B–Y, Rosengwist V. The effect of long–term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus N Engl J Med 1993;329: 304–09.
3. Young MJ, Boulton AJM, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:1–5.
4. Ledermann H., Wiedey K.D.:Therapiewoche 39 (1989) 1445–1449.
5. Stracke H., Lindemann A., Federlin K.: Exp.Clin.Endocrinol. Diabetes 104(1996) 311–316.
6. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W.: Benfotiamin in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three–week randomized, controlled pilot study (BEDIP–Study). Int. J. Clin. Pharmacol. and Therap., Vol. 43, 2 (2005) 71–77.
7. Haupt E.: 4th International Symposium on Diabetic Neuropathy, Noordwijkerhout (1997).
8. Babaei–Jadidi R., Karachalias N., Kupich C, Ahmed N., Thornalley P.J.: High–dose thiamine therapy counters dyslipi–daemia in streptozotocin–induced diabetic rats. Diabetologia 47 (2004)2235–46.
9. Stirban A.: Diabetes und Stoffwechsel,.Suppl 1 (2005),32–33.
10. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. РМЖ 2001;т.9;№24:1132–1135.
11. Анциферов М.Б., Комелягина Е.Ю. Диабетическая периферическая полинейропатия: патофизиология, клинические проявления, принципы лечения. А.С.Аметов. Избранные лекции по эндокринологии, 2009, 58–90.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен