РМЖ Медицинское обозрение
ISSN 2587-6821 (Print), 2686-9918 (Online)

Доверяй и VERIFY: роль комбинированной терапии метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в дебюте сахарного диабета 2 типа

Импакт фактор - 0,614*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 



РМЖ «Медицинское обозрение» №6 от 29.10.2020 стр. 334-339

DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-334-339

Рубрика: Эндокринология

Сахарный диабет (СД) представляет собой прогрессирующее заболевание, которое проявляется гипергликемией и ассоциируется с развитием микро- и макроваскулярных осложнений. Ступенчатый подход к сахароснижающей терапии в последнее время часто подвергается критике по двум основным причинам: 1) для принятия решения об интенсификации терапии необходимо дождаться декомпенсации углеводного обмена и 2) часто данная концепция не отвечает критериям патофизиологичности лечения, особенно у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, которым показана монотерапия метформином. Комбинация метформина и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 является хорошо изученной стратегией, эффективно контролирующей гликемию и сохраняющей функции β-клеток. Исследование VERIFY показало, что через 5 лет наблюдения медианное время до декомпенсации СД 2 типа составило 36,1 мес. в группе монотерапии метформином и 61,9 мес. в группе ранней комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином (p<0,0001). Данные результаты могут послужить причиной изменения подхода к назначению лечения у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа и уровнем гликированного гемоглобина, не превышающим целевые значения более чем на 1,0%.

Ключевые слова: сахарный диабет, сахароснижающая терапия, контроль гликемии, комбинированная терапия.


Для цитирования: Демидова Т.Ю., Кожевников А.А. Доверяй и VERIFY: роль комбинированной терапии метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в дебюте сахарного диабета 2 типа. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(6):334-339. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-334-339.

T.Yu. Demidova, A.A. Kozhevnikov

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation


Diabetes is a progressive disease that manifests itself in hyperglycemia and is associated with macro- and microvascular complications. Stepwise approach to glucose-lowering therapy is now often questioned for two main reasons. First, the decision on intensifying the treatment requires the decompensation of carbohydrate metabolism. Second, this conception does not always meet the criteria of pathophysiological treatment, in particular, in patients who are newly diagnosed with diabetes type 2 and recommended with metformin monotherapy. The combination of metformin and dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors is a well-known strategy that effectively controls blood glucose level and preserves beta cell functions. VERIFY study has demonstrated that after a 5-year follow-up, median time to type 2 diabetes decompensation is 36.1 months in metformin group and 61.9 months in early combined treatment group (metformin plus vildagliptin) (p<0.0001). These findings can account for parad igm shift in treatment prescription for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with HbA1c less than 1,0% of the target level.

Keywords: diabetes, glucose-lowering therapy, control of glycemia, combined treatment.

For citation: Demidova T.Yu., Kozhevnikov A.A. Trust and VERIFY: the role of combined treatment with metformin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in new-onset diabetes type 2. Russian Medical Inquiry. 2020;4(6):334–339. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6--339.

Введение

Сахарный диабет (СД) представляет собой комплексное метаболическое заболевание, основным проявлением которого является гипергликемия [1]. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови ассоциируется не только со снижением риска микроваскулярных осложнений, но и, как показывает 10-летнее наблюдение за участниками исследования UKPDS, с уменьшением частоты макроваскулярных осложнений (в частности, инфаркта миокарда) [2]. Целевым значением гликированного гемоглобина (HbA1c) для многих небеременных взрослых является уровень <7,0% [3].

Несмотря на применение в последние годы разнообразных групп сахароснижающих препаратов (ССП) и совершенствование клинических рекомендаций, можно констатировать, что значительная доля пациентов с СД не может достичь целевых показателей углеводного обмена. Так, анализ исследований NHANES за 1999–2014 гг. показал, что в США отмечается тенденция к постепенному снижению доли граждан, уровень HbA1c у которых находился в пределах целевых значений (с 2007–2010 гг. их доля снизилась с 70% до 61%, тренд на снижение наблюдался с 2003–2007 гг.) [4]. В то же время увеличилось число пациентов с HbA1c >8,0% (с 20,9% в 2007–2010 гг. до 27,7% в 2011–2014 гг.) [4].

Среди возможных причин недостаточной компенсации СД 2 типа традиционно рассматриваются неадекватная титрация ССП, низкая приверженность пациентов регулярным осмотрам, лечению и модификации образа жизни, психологические и социоэкономические проблемы [5]. Однако в последнее время все большее внимание уделяется критике стандартных подходов к ведению СД, что обусловлено результатами исследований, демонстрирующих улучшение функции β-клеток, более выраженное и быстрое достижение целевых значений гликемии при ранней комбинированной терапии по сравнению с таковым на фоне монотерапии метформином. Данный вопрос будет подробнее рассмотрен далее.

Ступенчатый подход к лечению СД: преимущества и недостатки

Ступенчатая терапия входит в основные национальные клинические рекомендации по лечению СД 2 типа и хорошо знакома врачам. Она подразумевает выбор лечения в зависимости от уровня HbA1c в дебюте СД — применение монотерапии или комбинированной терапии (при HbA1c выше целевого уровня ≥1,0% (Российская ассоциация эндокринологов, 2019) или ≥1,5% (Американская диабетическая ассоциация / Европейская ассоциация изучения диабета, 2018 (ADA/EASD)), а также интенсификацию лечения при недостижении контроля гликемии через 3–6 мес. после начала лечения (добавление дополнительных ССП, в т. ч. препаратов инсулина) [6, 7]. Использование данной стратегии обусловлено очевидными преимуществами: началом лечения с минимально возможного количества лекарственных средств (что теоретически повышает приверженность лечению), длительным адекватным контролем гликемии на монотерапии, сопоставимым с таковым при комбинированной терапии (при условии своевременной коррекции лечения и соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни), меньшей стоимостью терапии в дебюте СД, возможностью контролировать побочные явления и определять «виновника» их появления [8]. Тем не менее, учитывая вышеперечисленные данные по контролю СД, можно предположить, что ступенчатый подход к назначению ССП нуждается в коррекции.

Во-первых, для наибольшей его эффективности необходимо строгое соблюдение двух условий: регулярное посещение врача пациентом и отсутствие терапевтической инерции. В 30–50% случаев последнее является причиной субоптимального контроля в течение нескольких лет (зачастую до 3 лет и более) и, как следствие, персистирующей гипергликемии у пациента и развития осложнений СД [9, 10].

Во-вторых, критике подвергается сама концепция ступенчатой терапии, которая подразумевает ожидание декомпенсации углеводного обмена и представляет собой, по сути, «лечение до неудачи» [11]. Особенно уязвимы в этом отношении пациенты, у которых, по отечественным рекомендациям, допустимо откладывать интенсификацию терапии вплоть до 6 мес. после постановки диагноза СД 2 типа, вследствие чего они могут подвергаться воздействию гипергликемии в течение длительного периода [6]. Первый год ведения СД является критически важным, как показало проспективное 10-летнее исследование The Diabetes and Aging Study (Исследование диабета и старения, n=34 737) [12]. Уровень HbA1c ≥6,5% в течение первого года ассоциировался с повышением вероятности развития микроваскулярных осложнений, в то время как недостижение целевых значений HbA1c <7,0% было связано с увеличением риска смерти (относительный риск (ОР) 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,104–1,507). Риск осложнений СД и смерти оставался тесно взаимосвязанным с контролем углеводного обмена даже после статистических поправок на контроль гликемии после первого года наблюдения.

Наконец, критики обращают внимание на то, что ступенчатая терапия ориентируется, в первую очередь, на значения уровня HbA1c в дебюте СД, и выбор ССП зависит от степени снижения ими уровня HbA1c в монотерапии или в комбинации [13]. Такое лечение не всегда соответствует критериям патофизиологичности, особенно у тех пациентов, у кого в дебюте уровень HbA1c превышал целевой менее чем на 1,0%, кому обычно назначается монотерапия [6, 7].

Патофизиологический подход к лечению СД 2 типа

Традиционно основными звеньями патогенеза СД 2 типа (так называемый триумвират гипергликемии) считались дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность мышц (снижение захвата глюкозы) и печени (гиперпродукция глюкозы) [14]. Последующие 30 лет исследований привели к пониманию, что в патогенезе СД значимую роль играют как минимум «чудовищные одиннадцать» компонентов (рис. 1) [15]. В данной модели, представленной S.S. Schwartz еt al., выделены звенья, нарушение деятельности которых приводит к развитию гипергликемии и поражению β-клеток: печень, мышцы и жировая ткань (инсулинорезистентность), головной мозг, толстая кишка (и ее микробиом), иммунная дисрегуляция и воспаление. β-клетки являются ключевым «общим знаменателем» для всех звеньев (так называемая β-клеточно-центрическая модель), поскольку их дисфункция и гибель считаются первичным дефектом в патогенезе СД, потому что они приводят к нарушению функции как вышеперечисленных компонентов, так и оставшихся: α-клеток поджелудочной железы, почек, тонкой кишки и желудка, к нарушению инкретинового эффекта.

Рис. 1. Патогенез гипергликемии и точки приложения сахароснижающей терапии (по Schwartz S.S. еt al.) [15]. Зеленым цветом выделены компоненты патогенеза гипергликемии, синим – фармпрепараты, воздействующие на эти компоненты Fig. 1. The pathogenesis of hyp

Акцент на β-клетке как на важнейшей детерминанте течения СД обусловлен тем, что прогрессирование СД и, соответственно, необходимость в интенсификации лечения тесно связаны с развитием β-клеточной дисфункции [16]. Следовательно, для обеспечения более устойчивых целевых значений гликемии и сохранения жизнедеятельности β-клеток может потребоваться воздействие на максимально возможное число звеньев патогенеза СД, в т. ч. на самых ранних этапах терапии. Косвенно эффективность патофизиологической стратегии лечения подтверждает исследование BARI-2D (n=2368, 5 лет): в группе пациентов, принимавших инсулиносенситайзеры, большее число пациентов достигали гликемического контроля по сравнению с группой, получавшей инсулины и препараты сульфонилмочевины (55% против 40%, p<0,001) [17].

Препаратом выбора при впервые выявленном СД 2 типа является метформин [6, 7]. Такая позиция эндокринологических научных обществ обусловлена длительным периодом изучения метформина, доказанной эффективностью (снижение уровня HbA1c на 1,1±0,2%), хорошей переносимостью, низким риском набора веса и гипогликемий, дешевизной, благоприятным влиянием на сердечно-сосудистые риски [18, 19]. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, поступление глюкозы из желудочно-кишечного тракта в кровь, модифицирует состав кишечной микробиоты, делая его схожим с таковым у людей без СД, в высоких дозах увеличивает захват глюкозы мышцами [20]. Тем не менее, несмотря на воздействие сразу на несколько компонентов патогенеза СД, этого может быть недостаточно для замедления прогрессирующей дисфункции β-клеток, поскольку с каждым годом монотерапии количество пациентов, которым необходима интенсификация лечения, увеличивается на 12,2% (95% ДИ 10,5–14,4%) [21]. Для влияния на большее число патофизиологических элементов СД может возникнуть необходимость добавления других групп ССП.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) прочно вошли в клиническую практику и зарекомендовали себя как безопасные препараты с редкими побочными явлениями и низким риском набора веса, которые хорошо переносятся пациентами, в т. ч. с хронической почечной недостаточностью [22]. Их действие реализуется преимущественно за счет инкретинового эффекта: вследствие блокады фермента ДПП-4 повышается концентрация гастроингибиторного пептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), которые регулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют продукцию глюкагона α-клетками (см. рис. 1) [22]. Примечательно, что иДПП-4 способны значимо улучшать функционирование β-клеток у людей [23]. Учитывая умеренную степень влияния на углеводный обмен (среднее снижение уровня HbA1c — 0,77% (95% ДИ 0,72–0,82)), широкий спектр патогенетического действия, способность подавлять продукцию глюкозы печенью, следует отметить, что иДПП-4 идеально подходят на роль «помощника» метформина, который к тому же увеличивает экспрессию гена ГПП-1 в L-клетках кишечника и чувствительность β-клеток к ГПП-1 [24–26].

Ранняя комбинированная терапия препаратами метформина и иДПП-4

Как уже упоминалось ранее, первый год после выявления СД 2 типа является критически важным для пациента, и начало лечения с комбинированной терапии способствует более быстрому достижению контроля гликемии, чем ступенчатый подход [8]. По данным метаанализа O.J. Phung еt al. (n=6693), назначение комбинации метформина с другими группами пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) ассоциируется не только с более выраженным снижением уровня HbA1c по сравнению с таковым при монотерапии метформином (средневзвешенная разница (Weighted mean differences, WMD)) — -0,43%, 95% ДИ -0,56, -0,30), но и с увеличением шанса достичь целевого уровня HbA1c <7,0% на 40% [13]. В других метаанализах, изучавших комбинацию иДПП-4 с метформином в дебюте СД 2 типа, обнаружены схожие преимущества перед монотерапией метформином по степени снижения уровня HbA1c (WMD от -0,49 до -0,53%, p<0,05) [27, 28]. Учитывая тот факт, что при сочетании различных ПССП с метформином наблюдается схожее снижение уровня HbA1c, при выборе комбинации следует ориентироваться в первую очередь на возможные плейотропные эффекты конкретной группы (например, снижение веса, риска сердечно-сосудистой смерти) или риски развития побочных эффектов [29, 30].

В проспективном 76-недельном исследовании пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших сахароснижающую терапию (n=1306), комбинация саксаглиптина 10 мг и метформина 500 мг демонстрировала более выраженное снижение уровня HbA1c по сравнению с таковым при монотерапии метформином 500 мг (-2,33 против -1,79% соответственно, p<0,0001) [31]. Важно указать, что к концу наблюдения в группе метформина в интенсификации терапии нуждались 56% участников, в то время как в группе саксаглиптин 10 мг + метформин 500 мг таких пациентов было 28%.

В небольшом исследовании пациенты с СД 2 типа, не получавшие ранее ССП, в первые 3 мес. проходили лечение комбинацией инсулина и метформина, после чего были рандомизированы в группы монотерапии инсулином или ПССП [32]. Через 6 лет наблюдения функция β-клеток оставалась стабильной, что связывают с использованием комбинации ССП на старте терапии.

Несмотря на то, что имеющиеся исследования показывают эффективность ранней комбинированной терапии в отношении контроля гликемии и сохранения функции β-клеток, до недавнего времени они не могли повлиять на клинические рекомендации, главным образом из-за того, что их длительность не превышала 2 лет [11]. Однако опубликованное в сентябре 2019 г. исследование VERIFY может стать первым серьезным шагом к пересмотру имеющихся стратегий ведения СД 2 типа.

Исследование VERIFY

Данная работа является 5-летним проспективным наблюдением [34]. В него был включен 2001 участник с анамнезом СД 2 типа длительностью не более 2 лет, возрастом 18–70 лет, уровнем HbA1c на момент включения в пределах 6,5–7,5% и индексом массы тела (ИМТ) 22–40 кг/м2. Они были рандомизированы в группу лечения (вилда­глиптин 50 мг 2 р./сут + метформин 1000–2000 мг/сут) либо в группу контроля (метформин 1000–2000 мг + плацебо 2 р./сут). Дизайн исследования условно предполагал 3 периода. В 1-м периоде пациенты принимали препараты в соответствии с распределением по группам. При декомпенсации СД 2 типа (уровень HbA1c >7,0% в 2 последовательных визитах с разницей в 13 нед.) наступал 2-й период исследования — пациентам из группы контроля плацебо заменялось на вилдаглиптин 50 мг 2 р./сут, в то время как участники группы лечения продолжали получать прежнюю терапию. При повторной декомпенсации СД пациенты, находившиеся во 2-м периоде исследования, переходили в 3-й период (базальная инсулинотерапия).

По результатам исследования через 5 лет в интенсификации лечения нуждались 43,6% пациентов в группе лечения и 62,1% участников из группы контроля. Что более важно, медиана времени до декомпенсации СД у пациентов на монотерапии метформином составила 36,1 мес. против 61,9 мес. у людей в группе ранней комбинированной терапии (ОР=0,51, p<0,0001). Результаты исследования 2-го периода показали, что преимущество также осталось за группой ранней комбинированной терапии: риск наступления повторной декомпенсации СД 2 типа в ней оказался на 26% ниже (ОР=0,74,  p<0,0001).

Последний факт следует отметить особо, поскольку он косвенно может свидетельствовать о наличии положительной «метаболической памяти» — эффекта, который появляется при ранней нормализации углеводного обмена и способствует замедлению прогрессии СД 2 типа [25]. Невольно возникает ассоциация с результатами 10-летнего наблюдения за пациентами, завершившими участие в исследовании UKPDS: несмотря на исчезновение разницы в уровне HbA1c между пациентами из групп интенсивного и менее интенсивного контроля гликемии в течение 1 года после окончания исследования, у первых достоверно реже регистрировались микроваскулярные осложнения, инфаркт миокарда или смерть от любых причин [2]. Следовательно, существует вероятность, что у той половины участников VERIFY из группы ранней комбинированной терапии, у которых время до декомпенсации СД составило более 5,2 года, мог развиться феномен положительной «метаболической памяти» вследствие изначального адекватного контроля углеводного обмена.

В сентябре 2020 г. на виртуальном конгрессе EASD был представлен анализ изменений индекса HOMA-В у участников VERIFY в группах ранней комбинированной терапии и монотерапии метформином [35]. Данный индекс является показателем функции β-клеток и рассчитывается по формуле:


20 × уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл)

   глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) - 3,5   .


Было обнаружено, что к моменту, когда была необходима первая интенсификация терапии, у пациентов в группе контроля данный показатель снизился (-2,02), в то время как в группе вилдаглиптин + метформин он увеличился (+17,21, p<0,001). У тех же участников группы контроля, которым был добавлен вилдаглиптин к метформину после декомпенсации СД, индекс практически не изменился (+0,84). С одной стороны, эти данные свидетельствуют о том, что прогрессирование дисфункции β-клеток замедлилось. Но с другой стороны — не произошло ее регресса, что опять указывает на важность назначения нескольких ССП, влияющих на разные механизмы патогенеза СД в первые дни после постановки диагноза.

Благодаря показанному улучшению функции β-клеток и, вероятно, возникновению феномена положительной «метаболической памяти» можно предположить, что в группе вилдаглиптин + метформин вероятность прогрессирования СД и развития осложнений может быть снижена по сравнению с таковой у пациентов из группы контроля, хотя для подтверждения данного факта необходимо продолжить наблюдение за участниками исследования.

Заключение

Результаты исследования VERIFY подтверждают данные ранее опубликованных работ об эффективности ранней комбинированной терапии и могут стать серьезным аргументом в обсуждениях изменения подходов к терапии пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Учитывая дизайн работы, можно предположить, что назначение метформина в сочетании с иДПП-4 может оказать благотворное влияние на течение СД 2 типа у пациентов с HbA1c ≤1,0% выше целевых значений, не имеющих морбидного ожирения (ИМТ<40 кг/м2), сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек (в таком случае рекомендуется сочетание метформина с агонистами рецепторов ГПП-1 или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [36]). Тем не менее целесообразно ожидать внесения изменений в документы, регламентирующие ведение СД 2 типа. Вероятно, они могут произойти после публикации результатов пока не завершенного исследования GRADE (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01794143) [37], в которое планируется включить 5047 участников и сравнить время до превышения уровня HbA1c ≥7,0% между 4 группами комбинированной терапии (метформин + глимепирид / ситаглиптин / лираглутид / инсулин гларгин). Ожидается, что оно будет завершено в июле 2021 г.


Сведения об авторах:

Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Кожевников Александр Алексеевич — аспирант кафедры эндокринологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8420-2854.

Контактная информация: Кожевников Александр Алексеевич, e-mail: kaaruds@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.09.2020, поступила после рецензирования 12.09.2020, принята в печать 24.09.2020.

About the authors:

Tat’yana Yu. Demidova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Aleksandr A. Kozhevnikov — postgraduate student of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8420-2854.


Contact information: Aleksandr A. Kozhevnikov, e-mail: kaaruds@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 04.09.2020, revised 12.09.2020, accepted 24.09.2020.



Литература
1. Zaccardi F., Webb D.R., Yates T. et al. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. Postgrad Med J. 2016;92(1084):63–69. DOI: 10.1136/postgradmedj-2015-133281.
2. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–1589. DOI: 10.1056/NEJMoa0806470.
3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2020. Diabetes Care. 2020;43(1):S1–212.
4. Carls G., Huynh J., Tuttle E. et al. Achievement of Glycated Hemoglobin Goals in the US Remains Unchanged Through 2014. Diabetes Ther. 2017;8(4):863–873. DOI: 10.1007/s13300-017-0280-5.
5. Khan H., Lasker S.S., Chowdhury T.A. Exploring reasons for very poor glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Prim Care Diabetes. 2011;5(4):251–255. DOI: 10.1016/j.pcd.2011.07.001.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019;22(1S1):1–144. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y. et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. 9th edition. Diabetes mellitus. 2019;22(1S1):1–144 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM221S1.
7. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669–2701. DOI: 10.2337/dci18-0033.
8. Cersosimo E., Johnson E.L., Chovanes C. et al. Initiating therapy in patients newly diagnosed with type 2 diabetes: Combination therapy vs a stepwise approach. Diabetes Obes Metab. 2018;20(3):497–507. DOI: 10.1111/dom.13108.
9. Blonde L., Aschner P., Bailey C. et al. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017;14(3):172–183. DOI: 10.1177/1479164116679775.
10. Okemah J., Peng J., Quiñones M. Addressing Clinical Inertia in Type 2 Diabetes Mellitus: A Review. Adv Ther. 2018;35(11):1735–1745. DOI: 10.1007/s12325-018-0819-5.
11. Bianchi C., Daniele G., Dardano A. et al. Early Combination Therapy with Oral Glucose-Lowering Agents in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017;77(3):247–264. DOI: 10.1007/s40265-017-0694-4.
12. Laiteerapong N., Ham S.A., Gao Y. et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes and Aging Study). Diabetes Care. 2019;42(3):416–426. DOI: 10.2337/dc17-1144.
13. Phung O.J., Sobieraj D.M., Engel S.S. et al. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(5):410–417. DOI: 10.1111/dom.12233.
14. DeFronzo R.A. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988;37(6):667–687. DOI: 10.2337/diab.37.6.667.
15. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E. et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016;39(2):179–186. DOI: 10.2337/dc15-1585.
16. Matthews D.R., Cull C.A., Stratton I.M. et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabet Med. 1998;15(4):297–303. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9136(199804)15:4<297:AID-DIA572>3.0.CO;2-W.
17. BARI 2D Study Group, Frye R.L., August P. et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360(24):2503–2515. DOI: 10.1056/NEJMoa0805796.
18. Foretz M., Guigas B., Bertrand L. et al. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014;20(6):953–966. DOI: 10.1016/j.cmet.2014.09.018.
19. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R. et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care. 2012;35(2):446–454. DOI: 10.2337/dc11-1465.
20. Thomas I., Gregg B. Metformin; a review of its history and future: from lilac to longevity. Pediatr Diabetes. 2017;18(1):10–16. DOI: 10.1111/pedi.12473.
21. Brown J.B., Conner C., Nichols G.A. Secondary failure of metformin monotherapy in clinical practice. Diabetes Care. 2010;33(3):501–506. DOI: 10.2337/dc09-1749.
22. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:389. DOI: 10.3389/fendo.2019.00389.
23. Lyu X., Zhu X., Zhao B. et al. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on beta-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2017;7:44865. DOI: 10.1038/srep44865.
24. Esposito K., Chiodini P., Maiorino M.I. et al. A nomogram to estimate the HbA1c response to different DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of 98 trials with 24 163 patients. BMJ Open. 2015;5(2): e005892. DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005892.
25. Matthews D., Del Prato S., Mohan V. et al. Insights from VERIFY: Early Combination Therapy Provides Better Glycaemic Durability Than a Stepwise Approach in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2020;11(11):2465–2476. DOI: 10.1007/s13300-020-00926-7. Epub 2020 Sep 25.
26. Del Prato S., Indovina F., Falcetta P. Сахарный диабет 2 типа. Комбинированная терапия на старте заболевания. Сахарный диабет. 2018;21(5):386–394. [Del Prato S., Indovina F., Falcetta P. Type 2 Diabetes Mellitus. From the start — combination therapy. Diabetes mellitus. 2018;21(5):386–394 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM9867.
27. Cai X., Gao X., Yang W. et al. Disparities in the Efficacy of Metformin in Combination with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor as Initial Treatment Stratified by Dosage and Ethnicity: A Meta-Analysis. Diabetes Technol Ther. 2018;20(10):704–714. DOI: 10.1089/dia.2018.0124.
28. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(1):30–37. DOI: 10.1111/dom.12174.
29. Zinman B. Initial combination therapy for type 2 diabetes mellitus: is it ready for prime time? Am J Med. 2011;124(1 Suppl): S19–34. DOI: 10.1016/j.amjmed.2010.11.003.
30. Scheen A.J. Reduction in HbA1c with SGLT2 inhibitors vs. DPP-4 inhibitors as add-ons to metformin monotherapy according to baseline HbA1c: A systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Metab. 2020;46(3):186–196. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.01.002.
31. Pfützner A., Paz-Pacheco E., Allen E. et al. Initial combination therapy with saxagliptin and metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated for up to 76 weeks. Diabetes Obes Metab. 2011;13(6):567–576. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01385.x.
32. Harrison L.B., Adams-Huet B., Li X. et al. Intensive therapy in newly diagnosed type 2 diabetes: results of a 6-year randomized trial. J Investig Med. 2014;62(4):676–686. DOI: 10.2310/JIM.0000000000000068.
33. Lim S., An J.H., Shin H. et al. Factors predicting therapeutic efficacy of combination treatment with sitagliptin and metformin in type 2 diabetic patients: the COSMETIC study. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(2):215–223. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2011.04240.x.
34. Matthews D.R., Paldánius P.M., Proot P. et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019;26(394;10208):1519–1529. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2.
35. Paldánius Р.М., Del Prato S., Stumvoll М. et al. Effect on beta cell function in newly diagnosed type 2 diabetes patients after treatment with vildagliptin and metformin: results from the VERIFY study. 56th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. (Electronic resource). URL: https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/effect-on-beta-cell-function-in-newly-diagn.... Access date: 02.09.2020.
36. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487–493. DOI: 10.2337/dci19-0066.
37. GRADE Study Group. A Comparative Effectiveness Study of Major Glycemia-lowering Medications for Treatment of Type 2 Diabetes (GRADE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01794143. (Electronic resource). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01794143. Access date: 02.09.2020.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Предыдущая статья
Следующая статья

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен