Новый взгляд на применение препарата эсцината натрия у пациентов с постковидным синдромом
DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-1-33-38
Появление новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 с ее полисистемным поражением, развитием долгосрочных осложнений — так называемым постковидным синдромом, снижением работоспособности и качества жизни населения, отсутствием единой схемы лечения привело к необходимости поиска новых препаратов или расширения показаний уже существующих препаратов. Эсцин (активный компонент Aesculus hippocastanum или конского каштана) известен на фармакологическом рынке как флеботропный препарат. В обзоре представлены недавние фармакологические и клинические данные о противоотечном, противовоспалительном и антиоксидантном действии препарата эсцината натрия у пациентов с постковидным синдромом. Противовоспалительное и противовирусное действие эсцината натрия заключается в том, что он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин 1β, в липополисахаридных стимулированных макрофагальных клетках RAW264.7. В России эсцин входит в состав препарата, созданного на основе экстракта семян конского каштана и тиамина (витамин В1). С учетом эффективности эсцината натрия в ряде экспериментальных исследований in vitro и in vivo, а также его противовирусных и противовоспалительных свойств данный препарат может назначаться в составе терапии при развитии осложнений после перенесенного COVID-19.
Ключевые слова: эсцинат натрия, постковидный синдром, противовоспалительное действие, флеботропный препарат, SARS-CoV-2.
Для цитирования: Шугушев З.Х., Акулова А.А. Новый взгляд на применение препарата эсцината натрия у пациентов с постковидным синдромом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(1):33-38. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-1-33-38.
Z.Kh. Shugushev1,2, A.A. Akulova2
1Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow, Russian Federation
2Central Clinical Hospital RZD-Meditsina, Moscow, Russian Federation
The emergence of the COVID-19 infection associated with multisystem disorders, long-term-complications (post-COVID conditions), low productivity and reduced quality of life, the lack of a unified treatment resulted to the search of novel agents and expansion of indication for use of pre-existing medications. Escine is an active ingredient of Aesculus hippocastanum (horse chestnut) which is well-known in the phlebological pharmaceutical market. This paper reviews recent pharmacological and clinical data on anti-edematous, anti-inflammatory, and antioxidant effects of sodium escinate in post-COVID conditions. The anti-inflammatory and antiviral effects of sodium escinate involve inhibiting the secretion of proinflammatory cytokines (including tumor necrosis factor α and interleukin 1β) by LPS-induced RAW264.7 macrophages. In Russia, escine is a component of a combined formulation based on horse chestnut seed extract and thiamine (vitamin B1). Given efficacy of sodium escinate (based on the results of in vitro and in vivo experimental studies) and its antiviral and anti-inflammatory properties, this agent can be prescribed for the COVID-19 complications.
Keywords: sodium escinate, post-COVID conditions, anti-inflammatory effects, phlebological agent, SARS-CoV-2.
For citation: Shugushev Z.Kh., Akulova A.A. New look on the use of sodium escinate in patients with post-COVID conditions. Russian Medical Inquiry. 2022;6(1):33–38 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-1-33-38.
Введение
Практически каждый пациент, перенесший инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, сталкивается с так называемым постковидным синдромом (ПКС). Еще одно название ПКС — «длительный COVID-синдром», он включает симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19, продолжаются более 3 нед. и не объясняются альтернативным диагнозом [1]. Данный синдром включает широкий спектр жалоб, что требует назначения различных лекарственных препаратов и витаминов.
Накопленные ранее данные свидетельствуют о том, что эсцинат натрия (эсцин) оказывает не только противоотечное действие, но и мощное противовоспалительное и противовирусное действие. Он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин (IL) 1β, в липополисахаридных стимулированных макрофагальных клетках RAW264.7 [2]. В клиническом центре Китая эсцинат натрия зарегистрировали как препарат для лечения пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19.
Понимание патогенеза SARS-CoV-2-инфекции позволяет расширить показания к применению препарата эсцината натрия и использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства растительного происхождения, позволяющего устранить симптомы у пациентов с ПКС.
С сентября 2020 г. ПКС кодируется по международной классификации болезней 10-го пересмотра как «U09.9» и определяется как состояние после COVID-19 [3]. Распространенность ПКС достигает 35% [4], кроме того, такие жалобы, как повышенная усталость, тревога и депрессия наблюдаются практически у половины перенесших COVID-19 [5].
Патогенез ПКС
В патогенезе ПКС участвуют несколько процессов: подавление экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), нарушение эндотелиальной функции, повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, TNF-α, повышение продукции ангиотензина II, склонность к тромбообразованию.
Имеются данные [6], что SARS-CoV-2 выявляется в обонятельном нейроэпителии у пациентов до 6 мес. после первичного инфицирования COVID-19. SARS-CoV-2 тропен к АПФ-2, а ствол мозга, в свою очередь, имеет наиболее высокую экспрессию АПФ-2 по сравнению с другими отделами головного мозга. Также нейропилин-1, корецептор SARS-CoV-2, экспрессируется в стволе мозга. Таким образом, длительная атака вируса на ствол мозга может проявляться в виде синдрома хронической усталости, мигрени, мышечной боли. В развитии фибромиалгии принимают участие и провоспалительные цитокины IL-1 и IL-6 [7]. В ответ на системное воспаление эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги и моноциты продуцируют IL-6, который активизирует каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР). В литературе имеются данные [6], что на функцию тромбоцитов также влияют TNF-α, IL-1, IL-8. Учитывая влияние провоспалительных цитокинов на нервную и сердечно-сосудистую системы, T. Greenhalgh et al. [1] предложили классифицировать пациентов по тяжести осложнений: артериальные тромбозы, тромбоэмболические осложнения — серьезные, астения и одышка — неспецифические проявления, и осложнения, требующие интенсивного лечения (табл. 1).
Гипергликемия и IL-6 синергически увеличивают экспрессию MMP-1 в мононуклеарных фагоцитах U937, что важно учитывать у пациентов с сахарным диабетом (СД) [8]. Было доказано, что у пациентов с СД, перенесших COVID-19, в сыворотке крови уровень провоспалительных цитокинов выше, чем у пациентов без СД, и они более подвержены гиперцитокинемии [9].
Таким образом, SARS-CoV-2 оказывает влияние на многие органы-мишени, что проявляется многогранностью жалоб. Широкий спектр симптомов и длительность ПКС заставляют ученых и врачей задуматься о назначении наиболее безопасного и эффективного лечения, а также о разработке междисциплинарного подхода к данной проблеме.
Фармакологическое действие эсцина
В 1960-х годах D. Lorenz и M.L. Marek [10] обнаружили, что семена конского каштана содержат фракцию, состоящую из смеси тритерпеновых сапогенинов, которую можно было выделить химическим путем без денатурации. Пентациклические тритерпеновые сапогенины были идентифицированы как протоэсцигенин и баррингтогенол, а фракция была названа эсцином [11]. Эсцин включает трисахарид, связанный с остатком 3-ОН (глюкоза, ксилоза и галактоза), а домены С21 и С22 этерифицированы органической кислотой (например, ангелиевой, тиглиновой или уксусной кислотой) [12]. Основными изомерами эсцина являются β-эсцин (основа фармакологических препаратов) и криптоэсцин; β-эсцин относительно нерастворим в воде, в то время как криптоэсцин легко растворяется в воде, но значительно менее активен, чем β-эсцин.
Эсцин проявляет противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и некоторых других вирусов (табл. 2). В инфицированных SARS-CoV-2 клетках Vero E6 полумаксимальная эффективная концентрация эсцина против SARS-CoV-2 составляла 6 мкМ [13]. Кроме того, он усиливает эффект глюкокортикоидов, оказывая мощное противовоспалительное действие. При системном воспалении β-эсцин (3 мкМ) в эндотелиальных клетках человека блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6 [2].
Значительной противовирусной активностью эсцин обладает в дозировке 5 мкг/мл и 25 мкг/мл в пересчете на концентрацию экстракта семян конского каштана (Aesculus hippocastanum), снижая уровень TNF-α и IL-6 путем активизации транскрипционного ядерного фактора kappa-B (NF-κB), активирующего белка-1 и цитокинов [14, 15].
Имеется сообщение [16], что в эксперименте с крысами эсцин способствует регрессу непатогенного повреждения легких. Он снижает вызванное олеиновой кислотой острое повреждение легких путем модуляции уровней супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и MMPs в плазме и легочной ткани.
В представленных клинических наблюдениях [17–19] указывается на противовоспалительное и антиэкссудативное действие эсцина в отношении заболеваний органов дыхания (табл. 3). Кроме того, отмечено влияние эсцина на респираторную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и хронической дыхательной недостаточностью за счет ингибирования высвобождения цитокинов [20].
![Таблица 3. Применение эсцина при повреждениях легких человека [20] Table 3. The use of escine for human lung injury [20]](/upload/medialibrary/8c2/33-3.png "Таблица 3. Применение эсцина при повреждениях легких человека [20] Table 3. The use of escine for human lung injury [20]")
Эсцин является лекарственным средством, обладающим противовоспалительными, противоотечными и антиоксидантными свойствами, венотонизирующим действием [21]. В семенах конского каштана содержание эсцина достигает 13%, кроме этого, присутствуют кумарины (эскулин, эскулетин, фраксин и фраксетин) и флавоноиды (кверцитрин, изокверцитрин, кверцетин, кемпферол) [22].
В России эсцин входит в состав препарата Эскузан®, созданного на основе экстракта семян конского каштана и тиамина (витамин В1). Химическая формула эсцина представлена в двух формах — α и β, но именно β-эсцин обладает лечебным эффектом [23]. Наиболее часто данный препарат используют при лечении хронической венозной недостаточности. Терапевтический эффект достигается за счет уменьшения концентрации лизосомальных ферментов, которые, в свою очередь, снижают распад мукополисахаридов в стенках капилляров. Таким образом, препарат снижает проницаемость сосудов и способствует регрессу отека [24]. Благодаря капельной форме препарата Эскузан® его действующее вещество — эсцин быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте, быстро абсорбируется, преимущественно из двенадцатиперстной кишки, что позволяет повысить биодоступность активного вещества.
В Китае проводится рандомизированное параллельное контролируемое исследование, цель которого — оценить эффективность и безопасность инъекций эсцината натрия при лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, по сравнению с традиционным лечением у пациентов с COVID-19.
Принимая во внимание эффекты эсцина в отношении патофизиологии и воспалительной реакции при COVID-19, есть основания полагать, что данный препарат в сочетании с противовирусными препаратами может быть эффективным в лечении пациентов с COVID-19 и назначаться при ПКС. Представленные выше результаты исследований позволяют рекомендовать использование данного препарата при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2.
Заключение
В настоящее время многие практикующие врачи различных специальностей сталкиваются с проблемами при лечении ПКС, так как поражение многих органов и систем, разнообразие симптомов вынуждают клиницистов назначать большое количество лекарственных средств, что приводит к полипрагмазии. В отличие от исключительно симптоматических препаратов, не имеющих доказательной базы при лечении ПКС, эффекты препарата Эскузан® подтверждены данными клинических исследований, которые продемонстрировали не только противоотечное действие эсцина, но и противовоспалительное и антиоксидантное действие на различные органы-мишени при COVID-19. Кроме того, эсцин блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6, тем самым напрямую влияет на каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию MMPs. Данные свойства эсцина позволяют сделать вывод, что препарат может назначаться в составе терапии при развитии осложнений после COVID-19.
Благодарность
Авторы и редакция благодарят компанию «Эспарма ГмбХ» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.
Сведения об авторах:
Шугушев Заурбек Хасанович — д.м.н., заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ФГАОУ ВО РУДН; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; главный кардиолог Центральной дирекции здравоохранения, руководитель Центра сердечно-сосудистой патологии, заведующий отделением ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0002-5335-5062.
Акулова Анастасия Андреевна — заведующая отделением сосудистой хирургии ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0003-2820-2432.
Контактная информация: Акулова Анастасия Андреевна, e-mail: akulovanastya@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 11.01.2022.
Поступила после рецензирования 03.02.2022.
Принята в печать 01.03.2022.
Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(1):33–38
2. Xin W., Zhang L., Sun F. et al. Escin exerts synergistic antiinflammatory effects with low doses of glucocorticoids in vivo and in vitro. Phytomedicine. 2011;18(4):272–277. DOI: 10.1016/j.phymed.2010.08.013.
3. ICD-10 — International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10 revision. (Electronic resource.) URL: https://mkb-10.com/index.php?pid=23014 (access date: 10.12.2021).
4. Pavli A., Theodoridou M., Maltezou H.C. Post-COVID syndrome: Incidence, clinical spectrum, and challenges for primary healthcare professionals. Arch Med Res. 2021;52(6):575–581. DOI: 10.1016/j.arcmed.2021.03.010.
5. Alemanno F., Houdayer E., Parma A. et al. COVID-19 cognitive deficits after respiratory assistance in the subacute phase: A COVID- rehabilitation unit experience. PLoS One. 2021;16: e0246590. DOI: 10.1371/journal.pone. 0246590.
6. Simmonds P., Williams S., Harvala H. Understanding the outcomes of COVID-19 — does the current model of an acute respiratory infection really fit? J Gen Virol. 2021;102(3):10–15. DOI: 10.1099/jgv.0.001545.
7. Ursini F., Ciaffi J., Mancarella L. et al. Fibromyalgia: a new facet of the post-COVID-19 syndrome spectrum? Results from a web-based survey. RMD Open. 2021;7(3):e001735. DOI: 10.1136/rmdopen-2021-001735.
8. Li Y., Samuvel D.J., Sundararaj K.P. et al. IL6 and high glucose synergistically upregulate MMP1 expression by U937 mononuclear phagocytes via ERK1/2 and JNK pathways and cJun. J Cell Bioch. 2010;110(1):248–259. DOI: 10.1002/jcb.22532.
9. Guo W., Li M., Dong Y. et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. 2020;e3319. DOI: 10.1002/dmrr.3319.
10. Lorenz D., Marek M.L. The active therapeutic principle of horse chestnut (Aesculus hippocastanum). Part 1. Classification of the active substance Arzneimittelforschung. 1960;10:263–272 (in German).
11. Pietta P., Mauri P.J. High-performance liquid chromatographic analysis of β-escin. J Chromatogr. 1989;478:259–263. DOI: 10.1016/S0021-9673(01)84394-6.
12. European Medicines Agency. Assessment report on Aesculus Hipoocastanum L., semen; 2009. (Electronic resource.) URL: http://www.ema.europa.eu/documents/herbal-report/assessment-report-aesculus-hippo castanum-l-semenen (access date: 30.11.2021).
13. Wu C.Y., Jan J.T., Ma S.H. et al. Small molecules targeting severe acute respiratory syndrome human coronavirus. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(27):10012–10017. DOI: 10.1073/pnas.0403596101.
14. Salinas F.M., Vazquez L., Gentilini M.V. et al. Aesculus hippocastanum L. seed extract shows virucidal and antiviral activities against respiratory syncytial virus (RSV) and reduces lung inflammation in vivo. Antiviral Res. 2019;164:1–11. DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.01.018.
15. Michelini F.M., Alche L.E., Bueno C.A. Virucidal, antiviral and immunomodulatory activities of beta-escin and Aesculus hippocastanum extract. J Pharm Pharmacol. 2018;70(11):1561–1571. DOI: 10.1111/jphp.13002.
16. Wang B., Mao X., Zhu J. beta-aescin alleviates acute lung injury induced by lipopolysaccharide by inhibiting lipid peroxidation and inflammation in mice. Chinese J Cell Mol Immunol. 2018;34(7):600–604.
17. Wang Z., Zhao F., Jiang G. et al. Clinical study of hyperthermia combined with Aescinate Sodium for Injection in treating pneumonia-like pleural effusion. China Med Herald. 2019;16(8):113–116.
18. Zhang K., Lu Y., Li D., Liang S. The effect of Shunqi Huoxue decoction combined with β-sodium aescinate in the treatment of acute lung injury caused by thoracic trauma and influences on serum ferritin superoxide dismutase and lung function. Shaanxi J Tradi Chinese Med. 2018;39(12):1798–1801.
19. Liu W., Liang Y., Wang L. et al. Effect of β-sodium aescinate on 35 cases of pulmonary contusion. Hebei Med J. 2009;31(22):3074–3075.
20. Tang S., Gong F., Wu Z. Clinical trial of β-sodium aescinate injection in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pneumocardial disease and heart failure. Chin J Clin Pharmacol. 2019;35(21):2651–2654.
21. Gallelli L. Escin: a review of its anti-edematous, anti-inflammatory, and venotonic properties. Drug Des Devel Ther. 2019;13:3425–3437. DOI: 10.2147/DDDT.S207720.
22. Шемерянкина Т.Б., Жарова О.Г., Сокольская Т.А. и др. Совершен- ствование методов контроля и критериев стандартизации качества семян и сухого очищенного экстракта из семян конского каштана обыкновенного (Aesculus hippocastanum L.) Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии. 2012;3:3–11.
[Shemeryankina T.B., Zharova O.G., Sokolskaya T.A. Improvement of control methods and criteria for standardization of the quality of seeds and dry purified extract from the seeds of horse chestnut (Aesculus hippocastanum L.). Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2012;3:3–11 (in Russ.)].
23. Богачев В.Ю., Болдин Б.В., Дженина О.В. Эскузан: фармакология, фармакокинетика и терапевтические характеристики. Амбулаторная хирургия. 2019;1–2:19–25. DOI: 10.21518/1995-1477-2019-1-2-19-25. [Bogachev V.Yu., Boldin B.V., Jenina O.V. Aescusan: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic characteristics. Ambulatornaya khirurgiya. 2019;1–2:19–25 (in Russ.)]. DOI: 10.21518/1995-1477-2019-1- 2-19-25.
24. Демехова М.Ю. Гормональная контрацепция и венозные тром- боэмболические осложнения у женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2017;25(12):884–888.
[Demekhova M.Yu. Hormonal contraception and venous thromboembolic complications in women. Russian Journal of Woman and Child Health. 2017;25(12):884–888 (in Russ.)].
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
