Эффективность перехода со стандартной антикоагулянтной терапии в лечении пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен в системе нижней полой вены
Цель исследования: оценить клиническую эффективность перехода со стандартной антикоагулянтной терапии на сулодексид в лечении пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен (ТГВ) в системе нижней полой вены.
Материал и методы: в данное исследование включены 746 пациентов, перенесших проксимальный ТГВ нижних конечностей, которые на протяжении 6 мес. принимали стандартную антикоагулянтную терапию, а далее путем рандомизации 350 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг (1-я группа), а 389 пациентов принимали сулодексид в суточной дозе 500 ЛЕ на протяжении 6 мес. (2-я группа). Для оценки эффективности проводимого лечения были использованы: шкала степени тяжести посттромботической болезни (ПТБ) Villalta; визуально-аналоговая шкала (ВАШ) оценки боли; клиническая шкала оценки тяжести венозных заболеваний VCSS; измерение длины окружности конечностей на бедре и голени; цветного допплеровского картирования (ЦДК) вен нижних конечностей.
Результаты исследования: исследование полностью закончили 739 пациентов. В результате проведенного лечения судорожный синдром в икроножных мышцах полностью регрессировал у всех пациентов во 2-й группе. В 1-й группе жалобы на судорожный синдром предъявляли 24,3% пациентов, к концу 6-го мес. приема АСК данные жалобы сохранились у 11,5% пациентов (р=0,0861). Было отмечено значительное снижение частоты жалоб на чувство тяжести и усталости в нижних конечностях при статических нагрузках в обеих группах пациентов с 26,3% до 9,4% (р=0,2414). Длина окружности бедра на пораженной конечности статистически достоверно уменьшился только у пациентов 2-й группы: в средней трети — с 53,7 до 51,1 см (р<0,05), в средней трети голени — с 36,8 до 33,8 см (р<0,05) и в нижней трети голени — с 23,4 до 21,5 см (р<0,05). Отмечено уменьшение болевого синдрома по ВАШ в нижних конечностях в обеих группах пациентов: в 1-й группе с 55,36±24,71 до 31,44±17,07 мм (р=0,05), во 2-й группе — с 58,54±16,64 до 18,56±04 мм (р=0,0005). При изучении опросников Villalta и VCSS степень тяжести ПТБ у пациентов в 1-й группе соответствовала 13,5 балла (средняя степень тяжести ПТБ), а у пациентов 2-й группы — 7,6 балла (легкая степень тяжести ПТБ). Индекс VCSS уменьшился с 5,93±1,79 до 4,79±2,01 балла у пациентов 2-й группы, что составляет 21% (р=0,0002). У пациентов в 1-й группе индекс VCSS уменьшился с 5,96±1,41 до 5,49±1,71 балла, что составляет 10,1% (р=0,04).
При изучении данных ЦДК вен нижних конечностей было установлено, что у пациентов обеих групп после 6-месячной стандартной антикоагулянтной терапии реканализация глубоких вен составляла от 12% до 25%. В 1-й группе после окончания исследования через 6 мес. реканализация глубоких вен составила от 42% до 64%, а во 2-й группе — от 75% до 85%.
Заключение: применение препарата сулодексид в дозе 500 ЛЕ в день на протяжении 6 мес. у пациентов с ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР является эффективным и патогенетически обоснованным.
Ключевые слова: хронические заболевания вен, тромбоз глубоких вен, посттромботическая болезнь, сулодексид, качество жизни.
Для цитирования: Мельников М.А., Яровенко Г.В., Каторкин С.Е. Эффективность перехода со стандартной антикоагулянтной терапии в лечении пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен в системе нижней полой вены. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;27(8(II)):98-102.
Replacement effectiveness of standard anticoagulant therapy of patients with deep vein thrombosis in the inferior vena cava system
M.A. Melnikov, G.V. Yarovenko, S.E. Katorkin
Samara State Medical University
Aim: to evaluate the clinical effectiveness of standard anticoagulant therapy replacement to sulodexide in the treatment of patients experienced deep vein thrombosis (DVT) in the inferior vena cava system.
Patients and Methods: this study included 746 patients who underwent proximal DVT of the lower extremities, took standard anticoagulant therapy for 6 months, and then received acetylsalicylic acid (ASA) in a dosage of 100 mg (group 1) by randomization of 350 patients, whereas 389 patients took sulodexide in 500 dosage units daily for 6 months (group 2). To assess the effectiveness of the treatment, the following parameters were used: Villalta Score for Post-thrombotic Syndrome (PTS); Visual Analogue Scale (VAS) for pain measurement; Venous Clinical Severity Score (VCSS); circumference measurement of the limbs on the thigh and lower leg; lower extremities vein Color Doppler Imaging (CDI).
Results: 739 patients completed the stu dy. As a result of the conducted treatment, the convulsive syndrome in the calf muscles completely regressed in all patients of group 2. In group 1, 24.3% of patients complained of convulsive syndrome, and by the end of the sixth month of taking ASA, these complaints remained in 11.5% of patients (p=0.0861). There was a significant decrease in the complaints frequency of heaviness sensation and fatigue in the lower extremities under static loads in both groups from 26.3% to 9.4% (p=0.2414). The thigh circumference perimeter on the affected limb statistically significantly decreased only in group 2, in the middle tercile — from 53.7 cm to 51.1 cm (p<0.05), in the middle tercile of the lower leg — from 36.8 cm to 33.8 cm (p<0.05) and in the lower tercile of the lower leg — from 23.4 cm to 21.5 cm (p<0.05). According to VAS, there was a decrease in pain syndrome in the lower extremities in both groups: in group 1 — from 55.36±24.71 mm to 31.44±17.07 mm (p= 0.05), in group 2 — from 58.54±16.64 mm to 18.56±04 mm (p=0.0005). During the study of Villalta and VCSS questionnaires, the PTS severity of patients in group 1 was 13.5 points (PTS moderate severity), and in group 2 — 7.6 points (PTS mild severity). VCSS index decreased from 5.93±1.79 to 4.79±2.01 points in group 2–21% (p=0.0002). In group 1, the VCSS index decreased from 5.96±1.41 to 5.49±1.71 points —10.1% (p=0.04).
When studying the lower extremities vein CDI data, it was found that deep vein recanalization ranged from 12% to 25% after 6 months of standard anticoagulant therapy in patients of both groups. After 6 months of the study, deep vein recanalization ranged from 42% to 64% in group 1, and from 75% to 85% in group 2.
Conclusion: the sulodexide use in 500 dosage units daily for 6 months in patients with PTS of clinical classes C3-C6, according to CEAP,
is effective and pathogenetically justified.
Keywords: chronic vein disease, deep vein thrombosis, post-thromb otic syndrome, sulodexide, life quality.
For citation: Melnikov M.A., Yarovenko G.V., Katorkin S.E. Replacement effectiveness of standard anticoagulant therapy of patients with deep vein thrombosis in the inferior vena cava system. RMJ. 2019;8(II):98–102.
В статье представлены результаты исследования эффективности перехода со стандартной антикоагулянтной терапии в лечении пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
Введение
Трудно недооценить значение проблемы венозного тромбоза и легочной эмболии в практике врачей различных специальностей. Тромбоз и эмболия возникают в самых разнообразных клинических ситуациях и осложняют течение многих заболеваний [1]. Тромботическое поражение венозного русла нижних конечностей, прежде всего глубоких вен, представляет собой острое состояние, развивающееся в результате комплексного действия ряда факторов. По данным статистических отчетов Министерства здравоохранения России, у нас в стране ежегодно регистрируются около 80 000 новых случаев данного заболевания [2]. Оригинальная теория патогенеза венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) была сформулирована гениальным немецким ученым Рудольфом Вирховым более 150 лет тому назад, и ее основные положения, касающиеся роли трех составляющих патогенеза — поврежденной сосудистой стенки, замедления кровотока и нарушений состава крови, остаются незыблемыми по сей день [3]. Основой лечения ВТЭО, независимо от причины ее развития, является антикоагулянтная терапия (АКТ), которая воздействует на основной фактор, способствующий развитию ВТЭО, — гиперактивацию свертывающей системы гемостаза. АКТ показана всем больным данной категории в отсутствие противопоказаний [4]. Длительность и выбор АКТ у пациентов с венозными тромбозами глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей зависят от сегмента поражения (дистальный или проксимальный тромбоз), сопутствующего фона (онкология, тромбофилия, сердечная сосудистая патология). Несмотря на активное использование антикоагулянтной терапии, по крайней мере у 1 из 2–3 пациентов с ТГВ развиваются посттромботические осложнения. Они варьируют от незначительных проявлений (таких как застойная пигментация, венозная экзема, незначительные боли и отек) до серьезных изменений, таких как выраженный болевой синдром, трудноизлечимые отеки и язвы конечностей [5]. После стандартной АКТ, как правило, назначаются препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК), которые обладают дезагрегантными свойствами. В нашем исследовании большая часть пациентов вместо препаратов АСК получала препарат сулодексид (Вессел® Дуэ Ф) в дозировке 500 ЛЕ/сут на протяжении 6 мес. В последнее время большое внимание исследователи уделяют сулодексиду, учитывая его выраженное эндотелиопротективное действие [6–9].Сулодексид представляет собой смесь натуральных гликозаминогликанов с потенциальным плейотропным эффектом при различной сосудистой патологии [8, 9]. Благодаря своим фармакологическим свойствам сулодексид обладает антикоагулянтной активностью при внутривенном или внутримышечном введении за счет сродства к антитромбину и кофактору II гепарина, который последовательно снижает концентрации активированного фактора Х и тромбина. Происходит снижение уровня липидов плазмы и вязкости крови, подавляется воспалительная активность лейкоцитов, эндотелиальных клеток и металлопротеиназ [10, 11]. После перорального применения в рекомендуемой дозе количество сулодексида достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (АЧТВ, тромбиновое время, активированный X фактор), что указывает на отсутствие антикоагулянтного действия. Такой спектр разнонаправленных терапевтических эффектов определяет актуальность применения сулодексида при сложной и комбинированной сосудистой патологии [6, 12–14].
Повышение качества диагностики, лечения и профилактики ВТЭО позволяет спасти жизни тысяч людей, обеспечивает заметное снижение финансового давления на бюджет здравоохранения благодаря предотвращению тяжелых инвалидизирующих заболеваний. Добиться перелома ситуации возможно только с помощью широкого внедрения высокоэффективных лечебно-диагностических программ и стандартизации способов профилактики ВТЭО [2].
Цель исследования: изучить эффективность перехода со стандартной АКТ на сулодексид по 500 ЛЕ в течение 6 мес. у пациентов, перенесших ТГВ в системе нижней полой вены, по сравнению с приемом препаратов АСК.
Материал и методы
В проспективном клиническом исследовании, проведенном в отделении сосудистой хирургии клиники и кафедры госпитальной хирургии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России в период с 2012 по 2018 г., приняли участие 746 пациентов (487 женщин и 259 мужчин) с острыми ТГВ в системе нижней полой вены. Средний возраст пациентов составил 51,7±7,4 года. Сроки поступления пациентов в стационар с момента появления первых проявлений ТГВ нижних конечностей составили 5,3±1,6 дня. По данным цветового допплеровского картирования (ЦДК) вен нижних конечностей, у всех пациентов зафиксирована тромботическая окклюзия глубоких вен нижних конечностей на разных уровнях венозного сегмента. В исследование включались пациенты с проксимальными формами ТГВ нижних конечностей, которые получали стандартную АКТ в течение 6 мес. Методом рандомизации пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 350 пациентов, которые после приема антикоагулянтов принимали АСК в дозировке 100 мг на протяжении 6 мес. Во 2-ю группу было включено 389 пациентов, которые получали сулодексид по 250 ЛЕ 2 р./сут 6 мес. [2, 8, 15].
Критериями включения являлись: тромботическая окклюзия венозного сегмента нижних конечностей, подтвержденная ЦДК вен нижних конечностей, возраст старше 18 лет; любой пол; отсутствие беременности; подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критериями исключения были: возраст до 18 лет; отказ пациента от участия на любом этапе лечения; невозможность сотрудничать с пациентом; наличие сопутствующей патологии в стадии декомпенсации и в остром периоде; наличие сахарного диабета; наличие клинически значимой артериальной патологии нижних конечностей (лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) менее 0,8); отек нижних конечностей невенозной этиологии; прием препаратов, вызывающих отек нижних конечностей (гормоны, блокаторы кальциевых каналов); сопутствующая онкопатология; проведение химиотерапии и лучевого лечения; участие в других клинических исследованиях; беременность, наступившая в ходе исследования; период лактации; гиперчувствительность к сулодексиду, выявленная в процессе исследования; наличие геморрагического диатеза и заболеваний, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови.
От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на включение результатов их обследования и лечения в данное исследование, которое проводилось в соответствии с утвержденным протоколом и этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Исследование включало: сбор медицинского анамнеза; осмотр флебологом; измерение длины окружности конечностей на бедре и голени; определение ЛПИ; измерение роста и массы тела; ЦДК сосудов нижних конечностей c расчетом степени реканализации глубоких вен; тест на беременность у женщин детородного возраста; оценку по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ); оценку тяжести хронических заболеваний вен (ХЗВ) с использованием шкалы VCSS (Venous Clinical Severity Score); оценку тяжести проявления посттромботической болезни (ПТБ) по шкале Villalta.
В индивидуальной регистрационной карте (ИРК) врач-исследователь заполнял пункты, характерные для ПТБ нижних конечностей: распирающая венозная боль, ночные судороги в икроножных мышцах, венозный отек, чувство тяжести в нижних конечностях к концу дня. Также в ИРК фиксировались объективные признаки ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР: отек, пигментация кожи голени, липодерматосклероз, варикозно расширенные вены более 3 мм в диаметре, зажившая венозная трофическая язва, открытая венозная трофическая язва.
В качестве оценки болевого синдрома у пациентов с ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР применялась ВАШ боли. Она представляет собой горизонтальную прямую с концевыми ограничителями. Пациенту предлагалось отмечать на линии точку, соответствующую его болевому порогу в данный момент времени. Баллы ВАШ измерялись в миллиметрах от начала шкалы до точки, которую поставил пациент.
Тяжесть симптомов ПТБ оценивали по клинической шкале оценки тяжести венозных заболеваний VCCS. Она представляет собой шкалу, где пациенты сами оценивают основные веноспецифические симптомы, характерные для ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР (боль, варикозные вены, отек). Далее врач-исследователь вносил общий балл в ИРК.
Оценку тяжести проявления ПТБ изучали по шкале Villalta. Шкала включает в себя 5 субъективных симптомов ХЗВ и 6 объективных клинических признаков, а также упоминание о язвенных дефектах на пораженной конечности.
В качестве объективной оценки эффективности лечения служило измерение длины окружностей конечностей на уровне бедра и голени. Данное обследование проводилось обычной измерительной лентой в средней трети бедра, в средней трети голени и в нижней трети голени в начале и в конце исследования. Все измерения выполняли на конечности, где проявления, характерные для ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР, были более выраженными.
Объективным критерием течения ПТБ нижних конечностей являлось ЦДК — исследование вен нижних конечностей через 6 мес. с расчетом реканализации глубоких вен нижних конечностей.
Оценка эффективности применения сулодексида проводилась на основании следующих критериев: купирование жалоб; динамика регрессии отека нижних конечностей; динамические изменения болевого синдрома по ВАШ; динамика клинических симптомов ХЗВ по шкале VCSS; снижение тяжести проявления ПТБ по шкале Villalta; повышение степени реканализации глубоких вен нижних конечностей при выполнении ЦДК вен нижних конечностей.
Полученные результаты представлены в виде абсолютных и относительных величин, средних со стандартным отклонением. Значимость различий количественных данных оценивали c использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при вероятности безошибочного прогноза 95% и более (p≤0,05).
Результаты и обсуждение
Полностью завершили исследование 739 пациентов. Семь пациентов (женщины) были исключены из исследования.
При применении сулодексида осложнений и аллергических реакций у пациентов зафиксировано не было. Пациенты с ПТБ клинического класса С3–С6 по СЕАР применяли компрессионный трикотаж 2 класса компрессии. Это было сделано для интерпретации полученных результатов, связанных только с приемом сулодексида.
В результате проведенного лечения судорожный синдром в икроножных мышцах полностью регрессировал у всех пациентов во 2-й группе, хотя при первом визите он регистрировался у 22,4% пациентов (р=0,0481). В 1-й группе жалобы на судорожный синдром предъявляли 24,3% пациентов, и к концу 6-го мес. приема АСК данные жалобы сохранились у 11,5% пациентов (р=0,0861). Было отмечено значительное снижение частоты жалоб на чувство тяжести и усталости в нижних конечностях при статических нагрузках в обеих группах пациентов с 26,3% до 9,4% (р=0,2414).
При изучении динамики регрессии отека пораженной конечности у пациентов, принимающих сулодексид, были выявлены следующие результаты: длина окружности бедра исследуемой конечности в средней трети уменьшался с 53, до 51,1 см (р<0,05), в средней трети голени — с 36,8 до 33,8 см (р<0,05) и в нижней трети голени — с 23,4 до 21,5 см (р<0,05). Полученные изменения были статистически значимыми (табл. 1).
У пациентов, принимавших АСК, различия в длине окружности конечности были статистически не значимы и составляли регрессию от 2 до 4 мм.
При изучении показателей ВАШ отмечено уменьшение болевого синдрома в нижних конечностях в обеих группах пациентов (рис. 1). При подсчете цифровых критериев зарегистрировано снижение болевого синдрома у пациентов в 1-й группе с 55,36±24,71 до 31,44±17,07 мм (р=0,05), а у пациентов во 2-й группе — с 58,54±16,64 до 18,56±12,04 мм (р=0,0005).
При изучении опросников Villalta и VCSS была выявлена следующая динамика. Через 6 мес. наблюдения степень тяжести ПТБ у пациентов в 1-й группе составляла 13,5 балла, что соответствовало средней степени тяжести ПТБ (у 1 пациента была открытая трофическая язва, у 3 пациентов — зажившая трофическая язва), а у пациентов 2-й группы была зафиксирована легкая степень тяжести ПТБ, что соответствовало 7,6 балла. Индекс VCSS уменьшился с 5,93±1,79 до 4,79±2,01 балла у пациентов 2-й группы, что составляло 21% (р=0,0002). У пациентов в 1-й группе индекс VCSS снизился с 5,96±1,41 до 5,49±1,71 балла, что составляло 10,1% (р=0,04).
При изучении данных ЦДК вен нижних конечностей было установлено, что у пациентов обеих групп после 6-месячной стандартной АКТ реканализация глубоких вен возникала в 12–25% случаев. В 1-й группе после окончания исследования через 6 мес. реканализация глубоких вен зафиксирована в 42–64% случаев, а во 2-й группе — в 75–85%.
При этом применение сулодексида приводило к эффективному снижению хронического венозного отека независимо от класса СЕАР. Из таблицы 1 видно, что статистически значимыми были изменения длины окружности конечности в средней трети голени. Статистически значимого изменения длины окружности в средней трети бедра и нижней трети голени получено не было. Необходимо отметить, что колебания длины окружности в нижней трети голени в пределах 1 см на конечности являются физиологичными.
Сулодексид является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР.
Заключение
Применение препарата сулодексид в дозе 250 ЛЕ 2 р./сут на протяжении 6 мес. у пациентов с ПТБ клинических классов С3–С6 по СЕАР является эффективным и патогенетически обоснованным. Выявлены статистически значимые различия в объективной и субъективной симптоматике у пациентов до и после проведения терапии. Полученные результаты позволяют рассматривать сулодексид как препарат выбора в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015. [Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications. Phlebology. 2015 (in Russ.)].
3. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В.В. Венозный тромбоз. 2012. [Kiriyenko A.I., Panchenko Ye.P., Andriyashkin V.V. Venous thrombosis. 2012 (in Russ.)].
4. Кравцов П.Ф., Каторкин С.Е., Мельников М.А. Клинический опыт применения ривароксабана в лечении пациентов с острыми венозными тромбозами на фоне онкопатологии. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2018;1:57–63. [Kravtsov P.F., Katorkin S. Ye., Mel’nikov M.A. Clinical experience with the use of rivaroxaban in the treatment of patients with acute venous thrombosis on the background of oncopathology. Surgery. Journal named after N.I. Pirogov. 2018;1:57–63 (in Russ.)].
5. Андрияшкин В.В., Богачев В.Ю., Сапелкин С.В. и др. Посттромботическая болезнь в клинической практике. Реалии и перспективы. 2017. [Andriyashkin V.V., Bogachev V. Yu., Sapelkin S.V. et al. Postthrombotic disease in clinical practice. Realities and perspectives. 2017 (in Russ.)].
6. Luzzi R., Belcaro G., Dugall M. et al. The efficacy of sulodexide in the prevention of postthrombotic syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20(6):594–599. DOI: 10.1177/1076029614533143.
7. Богачев В.Ю., Родионов С.В., Дженина О.В. Фармакотерапия хронических заболеваний вен. Новые европейские рекомендации. Стационарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. 2018;3–4:12–21. [Bogachev V. Yu., Rodionov S.V., Dzhenina O.V. Pharmacotherapy of chronic diseases of the veins. New European recommendations. Stationary technology. Outpatient surgery. 2018;3–4:12–21 (in Russ.)].
8. Чупин А.В., Каторкин С.Е., Кательницкий И.И. и др. Сулодексид в лечении хронической венозной недостаточности. Итоги всероссийской мультицентровой программы ACVEDUCT. Ангиология и сосудистая хирургия. 2018;24(1):47–55. [Chupin A.V., Katorkin S. Ye., Katel’nitskiy I.I., et al. Sulodexide in the treatment of chronic venous insufficiency. The results of the all-Russian multicenter program ACVEDUCT. Angiology and vascular surgery. 2018;24(1):47–55 (in Russ.)].
9. Andreozzi G. Sulodexide in the Treatment of Chronic Venouse Disease. American Journal Cardiovascular Drugs. 2012;12(2):73–81. DOI: 10.2165/11599360-000000000-00000.
10. Andreozzi G.M. Role of sulodexide in the treatment of CVD. Int. Angiol. 2014;33:3:255–262.
11. Coccheri S., Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug. Des. Devel. Ther. 2013;24(8):49–65. DOI: 10.2147/dddt.s6762.
12. Hoppensteadt D.A., Fareed J. Pharmacological profile of sulodexide. Int. Angiol. 2014 Jun;33 (3):229–235.
13. Mannello F., Ligi D., Raffetto G. Glycosaminoglican sulodexide modulates inflammatory pathways in chronic venous disease. Int. Angiol. 2014;33(3):236–242. DOI: 10.23736/ S0392-9590.19.04063-X.
14. J. Lasierra Cirujeda, P. Coronel Granado. Prophylaxis in patients with deep venous thrombosis a study on the safety, efficacy, and efficiency of sulodexide compared with acenocoumarol in secondary. Angiology 2006. 57:53 DOI: 10.1177/000331970605700108
15. B.M. Errichi, M.R. Cesarone, G. Belcaro, et al. A Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanVal registry. Angiology. 2004. 55:243. DOI: 10.1177/000331970405500302.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
